Y-kromosom oväntade effekter på åldrande och sjukdom hos män

Y-kromosom oväntade effekter på åldrande och sjukdom hos män

Varför att förlora Y-kromosomen är mer än genetik – det är en nyckel till att förstå manliga hälsoskillnader.

I en färsk recensionsartikel i tidskriftenNaturrecensioner GenetikForskarna diskuterade nuvarande kunskap om Y-kromosomförlust (LOY) och dess inverkan på olika sjukdomar och immunsystemet. Deras slutsatser tyder på att Loy är en dynamisk mutation som avsevärt påverkar immunfunktionen, vilket framhäver dess roll som en potentiell biomarkör och behandlingsmål.

bakgrund

Mikrokärnor och Y-kromosomförlust: Bildandet av mikrokärnor, små cellulära strukturer som innehåller kromosomer eller fragment, spelar en avgörande roll i Y-kromosomförfall och kopplar LOY till genomisk instabilitet och åldrandeprocesser.

LOY i mänskliga manliga celler identifierades först för över 60 år sedan men har först nyligen fått betydande uppmärksamhet. Ursprungligen ansågs endast ha mindre effekter på sexuell differentiering och spermieproduktion, LOY är nu erkänd som en vanlig somatisk mutation med breda effekter.

Ny forskning har visat att Loy uppstår från mitotiska fel och ofta involverar infångning av Y-kromosomen i mikrokärnor, som så småningom sönderfaller. Forskning sedan 2014 har kopplat LOY till ökade risker för dödlighet, cancer och Alzheimers sjukdom, med miljöfaktorer som rökning som bidrar till att det uppstår. Till skillnad från andra mutationer är Loy alltid en mosaikhändelse och kan inte ärvas.

De senaste framstegen inom Y-kromosomsekvensering har vitaliserat forskningen och ökat vår förståelse för Loys roll i hälsa och sjukdom. Dessutom ses Loy alltmer som en markör för genominstabilitet och en biologisk indikator på miljöstress.

Prevalens och underliggande mekanismer

LOY uppstår på grund av fel i celldelningen, vilket gör att Y-kromosomen går sönder eller går förlorad. Y-kromosomens unika struktur och korta ändar (telomerer) gör det mer troligt att de så småningom kommer att kollapsa till små strukturer som kallas mikrokärnor. Denna process är förknippad med åldrande eftersom äldre celler tenderar att ha fler mikrokärnor, vilket leder till högre chanser för LOY.

Detta tillstånd är främst förknippat med åldrande eftersom risken ökar med åldern på grund av fler celldelningar över tid. Loyprevalensen ökar exponentiellt hos män över 40 år och kan även påvisas hos unga individer, såsom 19. Studier bekräftar en stark åldersrelaterad korrelation med Loy, som även observeras hos andra arter.

Miljöutlösare utöver rökning: Exponering för miljögifter som arsenik och glyfosat är associerad med ökad risk för LOY, vilket tyder på att miljöföroreningar kan förvärra genomets instabilitet och sjukdomskänslighet hos män.

Förutom ålder bidrar miljöfaktorer som rökning och exponering för gifter som arsenik och glyfosat till Loy. Särskilt rökning ökar risken för LOY, men att sluta kan minska den. Genetisk predisposition är en annan faktor, med 156 genomiska loci identifierade som kopplade till LOY, av vilka många är involverade i DNA-reparation och cellcykelreglering.

LOY finns vanligtvis i blodkroppar, påverkar immunförsvaret och bidrar till sjukdomsrisker, inklusive vissa cancerformer. Det är mindre vanligt i vävnader som buckala celler och aterosklerotiska plack. Loys hälsoeffekter inkluderar minskad förväntad livslängd för män jämfört med kvinnor, med potentiella kopplingar till hjärnsjukdomar som Alzheimers.

Dessutom finns Loy övervägande i celler med hög omsättning såsom hematopoetiska celler, vilket betonar dess dynamiska natur och relevans för åldrande.

Konsekvenser och tillhörande förhållanden

LOY i celler leder till deletion av Y-kromosomkodade gener, vilket påverkar leukocyternas immunfunktioner och kan leda till genhypometylering under leukocytdifferentiering. Dysreglering av immunkontrollpunktsreceptorer som PD1 och LAG3 har kopplats till försämrade immunsvar, inklusive minskad antitumörimmunitet.

Loy påverkar också antalet blodplättar och röda blodkroppar, vilket potentiellt kan bidra till komplikationer som trombos hos kritiskt sjuka män med coronavirussjukdom 2019 (Covid-19).

Sjukdomen är dynamisk, med loy-positiva celler som expanderar och konsolideras med tiden. Studier har visat ett samband mellan Loy och könshormoner, inklusive förändrade testosteronnivåer och högre könshormonbindande globulin (SHBG).

Könshormonkoppling: Loy är associerad med förändrade nivåer av testosteron och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket tyder på ett komplext samspel mellan genetisk förlust och hormonell reglering vid åldrande och sjukdom.

Påverkade celler kan genomgå positiv selektion och främja en immunsuppressiv miljö som kan främja tumörtillväxt. Denna selektiva fördel har observerats i monocyter, T-celler och naturliga mördarceller, med distinkta effekter på immunreglering som varierar mellan celltyper. I vissa celler kan Loy försämra immunsvaret i tumörer, medan dess effekter på monocyter skiljer sig åt.

Loy är kopplat till olika sjukdomar inklusive cancer, hjärt-kärlsjukdomar (CVD), neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och infektionssjukdomar som Covid-19. Vid Alzheimers sjukdom bidrar Loy i mikroglia till neuroinflammation, medan vid hjärt-kärlsjukdom driver Loy-drivna monocyter LOY-hjärtfibros genom TGFβ-medierad signalering.

Tidiga studier har föreslagit att LOY i blodkroppar korrelerar med kortare förväntad livslängd och ökad mottaglighet för sjukdomar som cancer, särskilt hos män.

Under Covid-19 är Loy i immunceller som neutrofiler kopplat till sämre resultat hos män. Dessa resultat tyder på att Loy kan spela en roll i sjukdomsprogression, särskilt hos män, genom att försämra immunsvaret, och ytterligare studier behövs för att klargöra de underliggande mekanismerna.

Slutsatser

Studien av Y-kromosomen hos människor har expanderat bortom dess avgörande roll i könsbestämning för att avslöja dess inblandning i sjukdomar som cancer i urinblåsan, hjärtfibros och Alzheimers sjukdom. Loy är kopplat till dysfunktion, åldrande och genomisk instabilitet i immunsystemet, särskilt hos män, och kan vara en markör för kronisk sjukdom. Även om de underliggande mekanismerna för LOY fortfarande är oklara, kan framtida forskning identifiera specifika mutationer eller faktorer som utlöser LOY. Till exempel har studier inriktade på TGFβ i djurmodeller visat lovande för att lindra hjärtfibros orsakad av LOY, vilket indikerar dess potential som ett terapeutiskt mål. Denna mutation kan förklara den kortare förväntade livslängden hos män eftersom den påverkar genuttryck och immunsvar, vilket tyder på att LOY är en nyckelfaktor i manliga hälsoskillnader.

Ytterligare forskning behövs för att förstå dess effekter och potentiella terapeutiska mål.

Källor: