Y染色体对男性衰老和疾病的意外影响

Y染色体对男性衰老和疾病的意外影响

为什么失去 Y 染色体不仅仅是遗传学的问题，它是了解男性健康差异的关键。

在该杂志最近的一篇评论文章中自然评论遗传学研究人员讨论了目前对 Y 染色体丢失 (LOY) 及其对各种疾病和免疫系统的影响的理解。他们的结论表明，Loy 是一种动态突变，可显着影响免疫功能，凸显其作为潜在生物标志物和治疗靶点的作用。

背景

微核和 Y 染色体丢失：微核（含有染色体或片段的小细胞结构）的形成在 Y 染色体衰退中起着至关重要的作用，并将 LOY 与基因组不稳定和衰老过程联系起来。

人类男性细胞中的 LOY 于 60 多年前首次被发现，但直到最近才受到广泛关注。最初认为 LOY 对性分化和精子产生只有轻微影响，但现在被认为是一种具有广泛影响的常见体细胞突变。

最近的研究表明，Loy 是由有丝分裂错误引起的，通常涉及将 Y 染色体捕获到微核中，最终分解。自 2014 年以来的研究已将 LOY 与死亡、癌症和阿尔茨海默病风险增加联系起来，吸烟等环境因素也导致了 LOY 的发生。与其他突变不同，Loy 突变始终是镶嵌事件，无法遗传。

Y 染色体测序的最新进展重振了研究，并加深了我们对洛伊在健康和疾病中的作用的了解。此外，Loy 越来越被视为基因组不稳定性的标记和环境压力的生物指标。

患病率和潜在机制

LOY是由于细胞分裂错误导致Y染色体断裂或丢失而发生的。 Y 染色体的独特结构和短端（端粒）使其最终更有可能塌陷成称为微核的微小结构。这个过程与衰老有关，因为较老的细胞往往有更多的微核，导致 LOY 的机会更高。

这种情况主要与衰老有关，因为随着时间的推移，细胞分裂次数增多，风险随着年龄的增长而增加。 Loy 患病率在 40 岁以上的男性中呈指数增长，并且在年轻人（例如 19 岁）中也可以检测到。研究证实 Loy 与年龄存在很强的相关性，这在其他物种中也观察到。

吸烟以外的环境触发因素：接触砷和草甘膦等环境毒素与 LOY 风险增加相关，这表明环境污染物可能会加剧男性基因组不稳定和疾病易感性。

除了年龄之外，吸烟和接触砷和草甘膦等毒素等环境因素也会导致洛伊病。尤其是吸烟，会增加 LOY 的风险，但戒烟可能会降低风险。遗传倾向是另一个因素，有 156 个基因组位点被确定与 LOY 有关，其中许多位点涉及 DNA 修复和细胞周期调节。

LOY 常见于血细胞中，影响免疫功能并增加疾病风险，包括某些癌症。它在口腔细胞和动脉粥样硬化斑块等组织中不太常见。洛伊的健康影响包括与女性相比男性预期寿命缩短，并可能与阿尔茨海默氏症等脑部疾病有关。

此外，Loy 主要存在于造血细胞等高周转细胞中，这强调了其动态性质和与衰老的相关性。

后果和相关条件

细胞中的LOY会导致Y染色体编码基因的缺失，从而影响白细胞免疫功能，并可能导致白细胞分化过程中基因低甲基化。 PD1 和 LAG3 等免疫检查点受体的失调与免疫反应受损有关，包括抗肿瘤免疫力降低。

Loy 还会影响血小板和红细胞计数，可能会导致患有 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 的危重男性出现血栓等并发症。

该疾病是动态的，随着时间的推移，loy阳性细胞不断扩大和巩固。研究表明，Loy 与性激素之间存在联系，包括睾酮水平改变和性激素结合球蛋白 (SHBG) 升高。

性激素关联：Loy 与睾酮和性激素结合球蛋白 (SHBG) 水平的改变有关，这表明遗传损失与衰老和疾病中的激素调节之间存在复杂的相互作用。

受影响的细胞可能会经历正选择并促进可能促进肿瘤生长的免疫抑制环境。这种选择性优势已在单核细胞、T 细胞和自然杀伤细胞中观察到，对不同细胞类型的免疫调节具有不同的影响。在某些细胞中，Loy 会损害肿瘤中的免疫反应，但其对单核细胞的影响有所不同。

Loy 与多种疾病有关，包括癌症、心血管疾病 (CVD)、阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病以及 Covid-19 等传染病。在阿尔茨海默病中，小胶质细胞中的 Loy 会导致神经炎症，而在 CVD 中，Loy 驱动的单核细胞通过 TGFβ 介导的信号传导驱动 LOY 心脏纤维化。

早期研究表明，血细胞中的 LOY 与预期寿命缩短和癌症等疾病的易感性增加相关，尤其是男性。

在 Covid-19 期间，中性粒细胞等免疫细胞中的 Loy 与男性的较差结果有关。这些结果表明，Loy 可能通过损害免疫反应，在疾病进展中发挥作用，特别是在男性中，需要进一步研究来阐明其潜在机制。

结论

对人类 Y 染色体的研究已经超出了其在性别决定中的关键作用，揭示了它与膀胱癌、心脏纤维化和阿尔茨海默病等疾病的关系。洛伊与免疫系统功能障碍、衰老和基因组不稳定有关，尤其是男性，并且可能是慢性疾病的标志。尽管 LOY 的潜在机制仍不清楚，但未来的研究可能会确定触发 LOY 的特定突变或因素。例如，在动物模型中针对 TGFβ 的研究显示出有望减轻 LOY 引起的心脏纤维化，表明其作为治疗靶点的潜力。这种突变可以解释男性预期寿命较短的原因，因为它影响基因表达和免疫反应，表明 LOY 是男性健康差异的关键因素。

需要进一步的研究来了解其作用和潜在的治疗靶点。

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