Die Blockierung eines einzelnen Proteins könnte versteckte HPV-positive Tumore anfällig für eine Behandlung machen

Ein Team von Wissenschaftlern von Henry Ford Health und der Michigan State University Health Sciences hat einen Mechanismus entdeckt, der es bestimmten Kopf- und Halskrebsarten ermöglicht, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Diese Entdeckung könnte die Art und Weise, wie mit einigen der behandlungsresistentesten Tumoren umgegangen wird, verändern. Die Studie, veröffentlicht in Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenoder PNASidentifiziert ein einzelnes Protein im Zentrum dieser Unsichtbarkeit und zeigt, dass seine Entfernung versteckte Tumore für eine Behandlung anfällig machen kann.

Seit Jahren wissen Ärzte und Forscher, dass diesen Krebsarten, die mit dem Humanen Papillomavirus (HPV) assoziiert sind, die Marker fehlen, die Zellen zur Signalisierung von Stress verwenden, sogenannte MHCI-Moleküle. Ohne diese molekularen Warnsignale erkennt das Immunsystem einfach nicht, dass ein Problem mit der Zelle vorliegt. Bisher gab es auf dem Feld nur Fragmente der Erklärung.

Das Team unter der Leitung von Dohun Pyeon, Ph.D., Professor in der Abteilung für Mikrobiologie, Genetik und Immunologie, hat nun gezeigt, dass HPV ein Protein namens MARCHF8 nutzt, um diese Marker abzubauen, bevor das Immunsystem die Krebszellen erkennen kann. Als die Forscher MARCHF8 in experimentellen Modellen entfernten, begann das Immunsystem sofort mit der Beseitigung der Tumore – selbst in Fällen, in denen die Standard-Immuntherapie zuvor versagt hatte.

Der Effekt war frappierend. Ohne MARCHF8 drangen Immunzellen wie CD8+-T-Zellen und natürliche Killerzellen schnell in die Mikroumgebung des Tumors ein und stellten eine fehlende Immunantwort wieder her.

„Das Spannendste daran ist, dass unsere Entdeckung bei Tumoren funktionierte, die bisher nicht behandelt werden konnten“, sagte Pyeon.

Durch die Kombination dieses neuen genetischen Ansatzes mit Standardmedikamenten für die Immuntherapie konnten wir „kalte“ Tumoren, die normalerweise eine Behandlung ignorieren, in „heiße“ Tumore verwandeln, in denen das Immunsystem siegen kann. Das deutet darauf hin, dass wir in Zukunft möglicherweise Patienten helfen können, die derzeit keine andere Wahl haben, indem wir einfach verhindern, dass der Krebs seine Warnzeichen zerstört.“

Dohun Pyeon, Ph.D., Professor, Abteilung für Mikrobiologie, Genetik und Immunologie

Mohamed Khalil, Ph.D., wissenschaftlicher Assistenzprofessor in der Abteilung für Mikrobiologie, Genetik und Immunologie, ist der Erstautor des Artikels. Er erklärte, dass das Ausschalten von MARCHF8 nicht nur das Tumorwachstum unterdrückte, sondern auch die Antitumor-Immunantwort verstärkte.

„Wir fanden heraus, dass der MARCHF8-Knockout T-Zellen aktivierte und die T-Zellen, natürliche Killerzellen und die Makrophageninfiltration in die Tumormikroumgebung verstärkte“, sagte Khalil. „Ich denke, wir haben sehr vielversprechende Hoffnungen, MARCHF8 ins Visier zu nehmen.“

Um Immunzellen zu analysieren, arbeitete das Team mit dem Arzt und Forscher von Henry Ford Health, Qing-Sheng Mi, MD, Ph.D., stellvertretender Forschungsleiter in der MSU-Abteilung für Dermatologie, Direktor des Zentrums für Hautbiologie und Immunologie und Direktor des Immunologieprogramms des Henry Ford Cancer Institute bei Henry Ford Health, zusammen. Mi ist außerdem Professorin für Medizin am MSU College of Human Medicine und fungiert als Co-Studienleiterin dieses Projekts.

Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung konnte Mi die Mikroumgebung des Tumors mit einer beispiellosen Auflösung kartieren.

„Wir haben gezeigt, dass das Ausschalten von MARCHF8 den Crosstalk der Immunzellen grundlegend neu verdrahtet – was die zytotoxische Aktivität von CD8+-T-Zellen und NK-Zellen dramatisch steigert“, sagte Mi. „Es zeigte sich nicht nur, dass die Therapie wirkt, sondern auch genau, wie und warum.“

Den Weg für zukünftige klinische Werkzeuge ebnen

Als nächstes wollen die Forscher herausfinden, wie verschiedene Immunzellen T-Zellen bei der Abtötung von Tumorzellen unterstützen, sobald die MHCI-Marker wiederhergestellt sind. Insbesondere natürliche Killerzellen scheinen eine größere Rolle zu spielen als bisher angenommen.

Auf dieser Grundlage ist es das Ziel des Teams, ein Medikament zu entwickeln, das MARCHF8 beim Menschen blockiert. Dies würde es Ärzten ermöglichen, die neue MARCHF8-Blockierungstherapie mit bestehenden Immuntherapien zu kombinieren und Patienten mit Tumoren, die derzeit allen anderen Behandlungen widerstehen, eine Lebensader zu bieten. „Dies könnte in Kombination mit bestehenden Immuntherapien die Fähigkeit des Immunsystems wiederherstellen, diese Tumore zu erkennen und zu zerstören“, sagte Mi. Dies würde es Ärzten ermöglichen, Patienten mit Tumoren, die derzeit allen anderen Behandlungen widerstehen, eine Rettungsleine anzubieten.

Letztes Jahr erhielten die Forscher von Henry Ford Health + Michigan State University Health Sciences einen Zuschuss in Höhe von 3 Millionen US-Dollar vom National Institute of Dental and Craniofacial Research. Zusätzliche Mittel für diese Arbeit wurden durch ein Stipendium der MSU Foundation Strategic Partnership und das Henry Ford + MSU Cancer Seed Funding Program bereitgestellt.

Quellen: