Studie deckt auf, wie aggressive Brustkrebszellen der Immunabwehr entkommen

Studie deckt auf, wie aggressive Brustkrebszellen der Immunabwehr entkommen

Mit einer neuen Studie im Journal WissenschaftsbulletinForscher des Sun Yat-Sen Memorial Hospital der Sun Yat-Sen-Universität haben einen neuen Weg entdeckt, wie aggressive Brustkrebszellen der Immunabwehr entkommen. Diese Entdeckung offenbart auch eine potenzielle Schwäche, die diese Tumore gegenüber bestehenden Immuntherapien hochempfindlich machen könnte.

Es ist bekannt, dass viele Krebszellen ein hohes Maß an DNA-Schäden aufweisen und DNA-Stücke in das Zytoplasma der Zelle gelangen können. Dies löst ein Alarmsystem namens cGAS-STING-Signalweg aus, das eine Immunantwort zum Angriff auf den Tumor auslöst. Forscher zeigen jedoch, dass einige Tumore sich mit einem spezifischen Molekül namens FAM83H-AS1 wehren. Dieses Molekül fungiert wie ein Schalter und kapert das Alarmsystem des Körpers. Es verändert die Immunantwort von einem starken Anti-Tumor-Angriff zu einem Zustand chronischer, pro-Tumor-Entzündung. Diese Verschiebung hilft dem Krebs, eine immunsuppressive Tumormikroumgebung aufzubauen, die ihm das Wachstum ermöglicht.

Entscheidend ist, dass dieser Trick eine große Sicherheitslücke schafft. Derselbe Entzündungsprozess, der den Tumor schützt, führt auch dazu, dass er große Mengen eines Proteins namens PD-L1 produziert, einem wichtigen Wirkstoffziel für die Krebsimmuntherapie. Daher werden die Tumoren sehr anfällig für Immuntherapeutika, die PD-L1 blockieren sollen. Die Forschung zeigt, dass Patienten mit Tumoren, die FAM83H-AS1 überexprimieren, ideale Kandidaten für diese bestehenden Behandlungen sein könnten.

FAM83H-AS1 ist eine lange nichtkodierende RNA (lncRNA), die sich im Chromosom 8q24 befindet, einer Region, die häufig mit einem Krebsrisiko in Verbindung gebracht wird, aber als „Genwüste“ gilt, da diese große Region nur sehr wenige proteinkodierende Gene enthält. Obwohl das MYC-Onkogen in der Umgebung vorhanden ist, ist die MYC-Expression in einigen Tumoren nicht verändert, was nicht ausreicht, um das hohe Risiko für die Entwicklung verschiedener Tumoren zu erklären.

Es ist sehr wahrscheinlich, dass diese Region wichtige, noch zu entdeckende Onkogene beherbergt.“

Man-Li Luo, Studienleiter, Professor und stellvertretender Direktor des Medizinischen Forschungszentrums, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen Universität

Obwohl lncRNAs im menschlichen Genom zahlreicher sind als proteinkodierende Gene, sind ihre Funktionen oft nur unzureichend verstanden, was ihre potenzielle Bedeutung in den Schatten stellt. Ein Beispiel ist die lncRNA FAM83H-AS1. Trotz klarer Beweise, die seine Überexpression mit einer schlechten Prognose bei einer Vielzahl von Krebsarten in Verbindung bringen, ist die molekulare Maschinerie, die seine Rolle bei der Tumorprogression antreibt, noch immer unklar.

Das Forscherteam entdeckte, dass FAM83H-AS1 in Tumorgeweben häufig verstärkt und hochaktiv ist. Hohe Konzentrationen dieses RNA-Moleküls werden mit einer verringerten Antitumorimmunität und schlechteren Überlebensraten bei Brustkrebspatientinnen in Verbindung gebracht. Entscheidend ist, dass sie erklären, wie es funktioniert. Forscher enthüllen, dass FAM83H-AS1 einen kritischen Alarmpfad namens cGAS-STING kapert. Anstatt eine starke Anti-Tumor-Interferon-Reaktion auszulösen, verschieben hohe Konzentrationen von FAM83H-AS1 die Signalübertragung des Signalwegs in Richtung einer NF-κB-gesteuerten Pro-Tumor-Entzündungsreaktion. Dieser Schalter deaktiviert effektiv die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers und verwandelt Immunangriffe in krebserregende Entzündungen.

Diese Ergebnisse belegen, dass FAM83H-AS1 ein Schlüsselonkogen innerhalb der Chromosom-8q24-Region ist. Der Begriff „Genwüste“ bezieht sich nur auf Protein-kodierende Gene, nicht jedoch auf funktionelle nicht-kodierende Elemente wie diese zentrale lncRNA. Es gibt noch weitere „dunkle Wälder“ nicht-kodierender Regulierung, die in den Genomen darauf warten, erforscht zu werden.

Angesichts der Tatsache, dass die Überexpression von FAM83H-AS1 bei vielen Krebsarten mit einer schlechten Prognose verbunden ist, glauben die Forscher, dass sein Immunevasion-Mechanismus möglicherweise nicht auf Brustkrebs beschränkt ist. Ihre Arbeit weist auch direkt auf eine therapeutische Erkenntnis hin: Tumore, die durch eine Überexpression von FAM83H-AS1 oder die daraus resultierende Aktivierung von NF-κB gekennzeichnet sind, könnten besonders anfällig für eine Checkpoint-Blockade-Therapie sein.

Quellen: