تكشف الدراسة كيف تتهرب خلايا سرطان الثدي العدوانية من الدفاعات المناعية

تكشف الدراسة كيف تتهرب خلايا سرطان الثدي العدوانية من الدفاعات المناعية

مع دراسة جديدة في المجلةنشرة العلوماكتشف الباحثون في مستشفى صن يات سين التذكاري التابع لجامعة صن يات سين طريقة جديدة تتهرب بها خلايا سرطان الثدي العدوانية من الدفاعات المناعية. يكشف هذا الاكتشاف أيضًا عن نقطة ضعف محتملة قد تجعل هذه الأورام حساسة للغاية للعلاجات المناعية الموجودة.

ومن المعروف أن العديد من الخلايا السرطانية لديها مستويات عالية من تلف الحمض النووي ويمكن لقطع من الحمض النووي أن تدخل سيتوبلازم الخلية. يؤدي هذا إلى إطلاق نظام إنذار يسمى مسار cGAS-STING، والذي يؤدي إلى استجابة مناعية لمهاجمة الورم. ومع ذلك، أظهر الباحثون أن بعض الأورام تدافع عن نفسها بجزيء محدد يسمى FAM83H-AS1. يعمل هذا الجزيء كمفتاح ويختطف نظام الإنذار في الجسم. إنه يغير الاستجابة المناعية من هجوم قوي مضاد للورم إلى حالة التهاب مزمن مؤيد للورم. يساعد هذا التحول السرطان على إنشاء بيئة دقيقة للورم مثبطة للمناعة تسمح له بالنمو.

والأهم من ذلك، أن هذه الخدعة تخلق ثغرة أمنية كبيرة. نفس العملية الالتهابية التي تحمي الورم تؤدي أيضًا إلى إنتاج كميات كبيرة من البروتين المسمى PD-L1، وهو هدف دوائي مهم للعلاج المناعي للسرطان. ولذلك، تصبح الأورام شديدة الحساسية لأدوية العلاج المناعي المصممة لمنع PD-L1. تظهر الأبحاث أن المرضى الذين يعانون من أورام مفرطة التعبير عن FAM83H-AS1 يمكن أن يكونوا مرشحين مثاليين لهذه العلاجات الحالية.

FAM83H-AS1 عبارة عن RNA طويل غير مشفر (lncRNA) يقع في الكروموسوم 8q24، وهي منطقة غالبًا ما ترتبط بمخاطر السرطان ولكنها تعتبر "صحراء جينية" لأن هذه المنطقة الكبيرة تحتوي على عدد قليل جدًا من جينات ترميز البروتين. على الرغم من وجود الجين الورمي MYC في البيئة، إلا أن تعبير MYC لا يتغير في بعض الأورام، وهو ما لا يكفي لتفسير ارتفاع خطر الإصابة بأورام مختلفة.

ومن المحتمل جدًا أن تحتوي هذه المنطقة على جينات مسرطنة مهمة لم يتم اكتشافها بعد.

مان لي لوه، الباحث الرئيسي والأستاذ ونائب مدير مركز الأبحاث الطبية، مستشفى صن يات سين التذكاري، جامعة صن يات سين

على الرغم من أن lncRNAs أكثر عددًا في الجينوم البشري من جينات ترميز البروتين، إلا أن وظائفها غالبًا ما تكون غير مفهومة بشكل جيد، مما يلقي بظلالها على أهميتها المحتملة. مثال على ذلك هو lncRNA FAM83H-AS1. على الرغم من الأدلة الواضحة التي تربط الإفراط في التعبير عنه بسوء التشخيص في مجموعة متنوعة من السرطانات، إلا أن الآلية الجزيئية التي تحرك دوره في تطور الورم لا تزال غير واضحة.

اكتشف فريق البحث أن FAM83H-AS1 غالبًا ما يتم تضخيمه ونشاطه للغاية في أنسجة الورم. ترتبط المستويات العالية من جزيء الحمض النووي الريبي (RNA) بانخفاض المناعة المضادة للأورام وانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الثدي. ما يهم هو أنهم يشرحون كيف يعمل. يكشف الباحثون أن FAM83H-AS1 يخطف مسار إنذار حاسم يسمى cGAS-STING. بدلاً من إثارة استجابة قوية للإنترفيرون المضاد للورم، فإن التركيزات العالية من FAM83H-AS1 تحول مسار الإشارة نحو الاستجابة الالتهابية المؤيدة للورم التي يحركها NF-κB. يؤدي هذا التبديل إلى تعطيل دفاعات الجسم الطبيعية بشكل فعال، مما يحول الهجمات المناعية إلى التهاب مسبب للسرطان.

توضح هذه النتائج أن FAM83H-AS1 هو أحد الجينات المسرطنة الرئيسية داخل منطقة الكروموسوم 8q24. يشير مصطلح "صحراء الجينات" فقط إلى الجينات المشفرة للبروتين، ولكن ليس إلى العناصر الوظيفية غير المشفرة مثل هذا الحمض النووي الريبي النووي المركزي (lncRNA). هناك "غابات مظلمة" أخرى من التنظيم غير المشفر في انتظار استكشافها في الجينومات.

وبالنظر إلى أن الإفراط في التعبير عن FAM83H-AS1 يرتبط بسوء التشخيص في العديد من أنواع السرطان، يعتقد الباحثون أن آلية التهرب المناعي قد لا تقتصر على سرطان الثدي. يشير عملهم أيضًا بشكل مباشر إلى رؤية علاجية: الأورام التي تتميز بالإفراط في التعبير عن FAM83H-AS1 أو التنشيط الناتج عن NF-κB قد تكون عرضة بشكل خاص للعلاج بحصار نقطة التفتيش.

مصادر: