Проучване разкрива как агресивните клетки на рака на гърдата избягват имунната защита

Проучване разкрива как агресивните клетки на рака на гърдата избягват имунната защита

С ново проучване в спНаучен бюлетинИзследователи от болницата Sun Yat-Sen Memorial на университета Sun Yat-Sen са открили нов начин, по който агресивните клетки на рака на гърдата избягват имунната защита. Това откритие също разкрива потенциална слабост, която може да направи тези тумори силно чувствителни към съществуващите имунотерапии.

Известно е, че много ракови клетки имат високи нива на увреждане на ДНК и части от ДНК могат да навлязат в цитоплазмата на клетката. Това задейства алармена система, наречена пътека cGAS-STING, която задейства имунен отговор за атака на тумора. Изследователите обаче показват, че някои тумори се защитават със специфична молекула, наречена FAM83H-AS1. Тази молекула действа като превключвател и отвлича алармената система на тялото. Той променя имунния отговор от силна антитуморна атака до състояние на хронично, протуморно възпаление. Тази промяна помага на рака да установи имуносупресивна туморна микросреда, която му позволява да расте.

Най-важното е, че този трик създава голяма дупка в сигурността. Същият възпалителен процес, който защитава тумора, също го кара да произвежда големи количества протеин, наречен PD-L1, важна лекарствена цел за имунотерапия на рак. Следователно, туморите стават силно податливи на имунотерапевтични лекарства, предназначени да блокират PD-L1. Изследванията показват, че пациентите с тумори, които свръхекспресират FAM83H-AS1, могат да бъдат идеални кандидати за тези съществуващи лечения.

FAM83H-AS1 е дълга некодираща РНК (lncRNA), разположена в хромозома 8q24, област, често свързвана с риск от рак, но считана за „генна пустиня“, тъй като тази голяма област съдържа много малко гени, кодиращи протеини. Въпреки че онкогенът MYC присъства в околната среда, експресията на MYC не се променя в някои тумори, което не е достатъчно, за да обясни високия риск от развитие на различни тумори.

Много е вероятно този регион да крие важни онкогени, които все още не са открити.

Ман-Ли Луо, главен изследовател, професор и заместник-директор на Центъра за медицински изследвания, Мемориална болница Сун Ят-Сен, Университет Сун Ят-Сен

Въпреки че lncRNAs са по-многобройни в човешкия геном от гените, кодиращи протеини, техните функции често са слабо разбрани, засенчвайки тяхното потенциално значение. Пример е lncRNA FAM83H-AS1. Въпреки ясните доказателства, свързващи неговата свръхекспресия с лошата прогноза при различни видове рак, молекулярната машина, движеща ролята му в прогресията на тумора, остава неясна.

Изследователският екип откри, че FAM83H-AS1 често се усилва и е силно активен в туморните тъкани. Високите нива на тази РНК молекула се свързват с намален антитуморен имунитет и по-лоши нива на преживяемост при пациенти с рак на гърдата. Важното е, че те обясняват как работи. Изследователите разкриват, че FAM83H-AS1 отвлича критичен алармен път, наречен cGAS-STING. Вместо да задействат силен антитуморен интерферонов отговор, високите концентрации на FAM83H-AS1 изместват сигналния път към протуморен възпалителен отговор, управляван от NF-κB. Този превключвател ефективно дезактивира естествените защитни сили на тялото, превръщайки имунните атаки в причиняващо рак възпаление.

Тези резултати показват, че FAM83H-AS1 е ключов онкоген в областта на хромозома 8q24. Терминът „генна пустиня“ се отнася само до гени, кодиращи протеини, но не и до функционални некодиращи елементи като тази централна lncRNA. Има и други „тъмни гори“ на некодираща регулация, които чакат да бъдат изследвани в геномите.

Като се има предвид, че свръхекспресията на FAM83H-AS1 е свързана с лоша прогноза при много видове рак, изследователите смятат, че неговият механизъм за избягване на имунитета може да не се ограничава до рак на гърдата. Тяхната работа също сочи директно към терапевтично прозрение: тумори, характеризиращи се със свръхекспресия на FAM83H-AS1 или произтичащото от това активиране на NF-κB, могат да бъдат особено податливи на терапия с блокада на контролни точки.

източници: