Studie odhaluje, jak agresivní buňky rakoviny prsu unikají imunitní obraně

Studie odhaluje, jak agresivní buňky rakoviny prsu unikají imunitní obraně

S novou studií v časopiseVědecký bulletinVědci z nemocnice Sun Yat-Sen Memorial Hospital univerzity Sun Yat-Sen objevili nový způsob, jak agresivní buňky rakoviny prsu unikají imunitní obraně. Tento objev také odhaluje potenciální slabinu, která by mohla učinit tyto nádory vysoce citlivými na stávající imunoterapii.

Je známo, že mnoho rakovinných buněk má vysokou úroveň poškození DNA a kousky DNA mohou vstoupit do buněčné cytoplazmy. Tím se spustí poplašný systém zvaný cesta cGAS-STING, který spustí imunitní reakci k napadení nádoru. Vědci však ukazují, že některé nádory se brání specifickou molekulou nazvanou FAM83H-AS1. Tato molekula funguje jako spínač a unese tělesný poplašný systém. Mění imunitní odpověď ze silného protinádorového záchvatu na stav chronického, pronádorového zánětu. Tento posun pomáhá rakovině vytvořit imunosupresivní nádorové mikroprostředí, které jí umožňuje růst.

Zásadní je, že tento trik vytváří velkou bezpečnostní díru. Stejný zánětlivý proces, který chrání nádor, také způsobuje, že produkuje velké množství proteinu zvaného PD-L1, což je důležitý lékový cíl pro imunoterapii rakoviny. Proto se nádory stávají vysoce náchylnými k imunoterapeutickým lékům navrženým k blokování PD-L1. Výzkum ukazuje, že pacienti s nádory, které nadměrně exprimují FAM83H-AS1, by mohli být ideálními kandidáty pro tyto stávající léčby.

FAM83H-AS1 je dlouhá nekódující RNA (lncRNA) umístěná v chromozomu 8q24, oblasti často spojené s rizikem rakoviny, ale je považována za „genovou poušť“, protože tato velká oblast obsahuje velmi málo genů kódujících protein. Přestože je onkogen MYC přítomen v prostředí, exprese MYC není u některých nádorů změněna, což nestačí k vysvětlení vysokého rizika vzniku různých nádorů.

Je velmi pravděpodobné, že tato oblast ukrývá důležité dosud neobjevené onkogeny.“

Man-Li Luo, hlavní vyšetřovatel, profesor a zástupce ředitele Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Ačkoli jsou lncRNA v lidském genomu četnější než geny kódující protein, jejich funkce jsou často špatně pochopeny, což zastiňuje jejich potenciální důležitost. Příkladem je lncRNA FAM83H-AS1. Navzdory jasným důkazům spojujícím jeho nadměrnou expresi se špatnou prognózou u různých druhů rakoviny zůstává molekulární mechanismus řídící jeho roli v progresi nádoru nejasný.

Výzkumný tým zjistil, že FAM83H-AS1 je často zesílený a vysoce aktivní v nádorových tkáních. Vysoké hladiny této molekuly RNA jsou spojeny se sníženou protinádorovou imunitou a nižší mírou přežití u pacientek s rakovinou prsu. Důležité je, aby vysvětlili, jak to funguje. Výzkumníci odhalili, že FAM83H-AS1 unese kritickou poplachovou dráhu zvanou cGAS-STING. Namísto spouštění silné protinádorové interferonové odpovědi posouvají vysoké koncentrace FAM83H-AS1 signalizaci dráhy směrem k pronádorové zánětlivé reakci řízené NF-KB. Tento přepínač účinně deaktivuje přirozenou obranyschopnost těla a mění imunitní útoky na rakovinotvorný zánět.

Diese Ergebnisse belegen, dass FAM83H-AS1 ein Schlüsselonkogen innerhalb der Chromosom-8q24-Region ist. Der Begriff „Genwüste“ bezieht sich nur auf Protein-kodierende Gene, nicht jedoch auf funktionelle nicht-kodierende Elemente wie diese zentrale lncRNA. Es gibt noch weitere „dunkle Wälder“ nicht-kodierender Regulierung, die in den Genomen darauf warten, erforscht zu werden.

Vzhledem k tomu, že nadměrná exprese FAM83H-AS1 je spojena se špatnou prognózou u mnoha druhů rakoviny, vědci se domnívají, že mechanismus jejího imunitního úniku nemusí být omezen na rakovinu prsu. Jejich práce také přímo poukazuje na terapeutický náhled: nádory charakterizované nadměrnou expresí FAM83H-AS1 nebo výslednou aktivací NF-κB mohou být zvláště citlivé na terapii blokádou kontrolních bodů.

Zdroje: