Undersøgelse afslører, hvordan aggressive brystkræftceller unddrager sig immunforsvar

Undersøgelse afslører, hvordan aggressive brystkræftceller unddrager sig immunforsvar

Med en ny undersøgelse i tidsskriftetVidenskabsbulletinForskere ved Sun Yat-Sen Memorial Hospital ved Sun Yat-Sen University har opdaget en ny måde, hvorpå aggressive brystkræftceller undslipper immunforsvaret. Denne opdagelse afslører også en potentiel svaghed, der kan gøre disse tumorer meget følsomme over for eksisterende immunterapier.

Det er kendt, at mange kræftceller har høje niveauer af DNA-skader, og stykker af DNA kan trænge ind i cellens cytoplasma. Dette udløser et alarmsystem kaldet cGAS-STING-vejen, som udløser et immunrespons til at angribe tumoren. Forskere viser dog, at nogle tumorer forsvarer sig med et specifikt molekyle kaldet FAM83H-AS1. Dette molekyle fungerer som en kontakt og kaprer kroppens alarmsystem. Det ændrer immunresponset fra et stærkt antitumorangreb til en tilstand af kronisk protumorbetændelse. Dette skift hjælper kræften med at etablere et immunsuppressivt tumormikromiljø, der tillader den at vokse.

Det er afgørende, at dette trick skaber et stort sikkerhedshul. Den samme inflammatoriske proces, der beskytter tumoren, får den også til at producere store mængder af et protein kaldet PD-L1, et vigtigt lægemiddelmål for kræftimmunterapi. Derfor bliver tumorerne meget modtagelige for immunterapimedicin designet til at blokere PD-L1. Forskning viser, at patienter med tumorer, der overudtrykker FAM83H-AS1, kunne være ideelle kandidater til disse eksisterende behandlinger.

FAM83H-AS1 er et langt ikke-kodende RNA (lncRNA) placeret i kromosom 8q24, en region, der ofte er forbundet med kræftrisiko, men som betragtes som en "genørken", fordi denne store region indeholder meget få proteinkodende gener. Selvom MYC-onkogenet er til stede i miljøet, ændres MYC-ekspressionen ikke i nogle tumorer, hvilket ikke er nok til at forklare den høje risiko for at udvikle forskellige tumorer.

Det er meget sandsynligt, at denne region rummer vigtige, endnu ikke-opdagede onkogener."

Man-Li Luo, hovedefterforsker, professor og vicedirektør for Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Selvom lncRNA'er er flere i det menneskelige genom end proteinkodende gener, er deres funktioner ofte dårligt forstået, hvilket overskygger deres potentielle betydning. Et eksempel er lncRNA FAM83H-AS1. På trods af klare beviser, der forbinder dets overekspression med dårlig prognose i en række kræftformer, forbliver det molekylære maskineri, der driver dets rolle i tumorprogression, uklart.

Forskerholdet opdagede, at FAM83H-AS1 ofte er amplificeret og meget aktivt i tumorvæv. Høje niveauer af dette RNA-molekyle er forbundet med reduceret antitumorimmunitet og dårligere overlevelsesrater hos brystkræftpatienter. Det vigtige er, at de forklarer, hvordan det fungerer. Forskere afslører, at FAM83H-AS1 kaprer en kritisk alarmvej kaldet cGAS-STING. I stedet for at udløse et stærkt anti-tumor-interferon-respons, skifter høje koncentrationer af FAM83H-AS1 signalvej mod en NF-KB-drevet protumor-inflammatorisk respons. Denne kontakt deaktiverer effektivt kroppens naturlige forsvar og forvandler immunangreb til kræftfremkaldende betændelse.

Disse resultater viser, at FAM83H-AS1 er et nøgleonkogen i kromosom 8q24-regionen. Udtrykket "genørken" refererer kun til proteinkodende gener, men ikke til funktionelle ikke-kodende elementer såsom dette centrale lncRNA. Der er andre "mørke skove" med ikke-kodende regulering, der venter på at blive udforsket i genomerne.

I betragtning af, at overekspression af FAM83H-AS1 er forbundet med dårlig prognose i mange kræftformer, mener forskerne, at dens immunundvigelsesmekanisme muligvis ikke er begrænset til brystkræft. Deres arbejde peger også direkte på en terapeutisk indsigt: tumorer karakteriseret ved overekspression af FAM83H-AS1 eller den resulterende aktivering af NF-KB kan være særligt modtagelige for checkpoint-blokadeterapi.

Kilder: