Μελέτη αποκαλύπτει πώς τα επιθετικά καρκινικά κύτταρα του μαστού αποφεύγουν την άμυνα του ανοσοποιητικού

Μελέτη αποκαλύπτει πώς τα επιθετικά καρκινικά κύτταρα του μαστού αποφεύγουν την άμυνα του ανοσοποιητικού

Με μια νέα μελέτη στο περιοδικόΕπιστημονικό ΔελτίοΕρευνητές στο Sun Yat-Sen Memorial Hospital του Πανεπιστημίου Sun Yat-Sen ανακάλυψαν έναν νέο τρόπο με τον οποίο τα επιθετικά καρκινικά κύτταρα του μαστού αποφεύγουν την άμυνα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτή η ανακάλυψη αποκαλύπτει επίσης μια πιθανή αδυναμία που θα μπορούσε να κάνει αυτούς τους όγκους ιδιαίτερα ευαίσθητους στις υπάρχουσες ανοσοθεραπείες.

Είναι γνωστό ότι πολλά καρκινικά κύτταρα έχουν υψηλά επίπεδα βλάβης στο DNA και κομμάτια DNA μπορούν να εισέλθουν στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Αυτό ενεργοποιεί ένα σύστημα συναγερμού που ονομάζεται μονοπάτι cGAS-STING, το οποίο πυροδοτεί μια ανοσολογική απόκριση για να επιτεθεί στον όγκο. Ωστόσο, οι ερευνητές δείχνουν ότι ορισμένοι όγκοι αμύνονται με ένα συγκεκριμένο μόριο που ονομάζεται FAM83H-AS1. Αυτό το μόριο λειτουργεί σαν διακόπτης και πειράζει το σύστημα συναγερμού του σώματος. Αλλάζει την ανοσολογική απόκριση από μια ισχυρή αντινεοπλασματική επίθεση σε μια κατάσταση χρόνιας φλεγμονής υπέρ του όγκου. Αυτή η μετατόπιση βοηθά τον καρκίνο να δημιουργήσει ένα ανοσοκατασταλτικό μικροπεριβάλλον όγκου που του επιτρέπει να αναπτυχθεί.

Κυρίως, αυτό το τέχνασμα δημιουργεί ένα μεγάλο κενό ασφαλείας. Η ίδια φλεγμονώδης διαδικασία που προστατεύει τον όγκο τον αναγκάζει επίσης να παράγει μεγάλες ποσότητες μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται PD-L1, ένας σημαντικός στόχος φαρμάκων για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Ως εκ τούτου, οι όγκοι γίνονται εξαιρετικά ευαίσθητοι σε φάρμακα ανοσοθεραπείας που έχουν σχεδιαστεί για να μπλοκάρουν το PD-L1. Η έρευνα δείχνει ότι ασθενείς με όγκους που υπερεκφράζουν το FAM83H-AS1 θα μπορούσαν να είναι ιδανικοί υποψήφιοι για αυτές τις υπάρχουσες θεραπείες.

Το FAM83H-AS1 είναι ένα μακρύ μη κωδικοποιητικό RNA (lncRNA) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8q24, μια περιοχή που συχνά σχετίζεται με κίνδυνο καρκίνου αλλά θεωρείται «έρημος γονιδίων» επειδή αυτή η μεγάλη περιοχή περιέχει πολύ λίγα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αν και το ογκογονίδιο MYC υπάρχει στο περιβάλλον, η έκφραση του MYC δεν αλλοιώνεται σε ορισμένους όγκους, κάτι που δεν αρκεί για να εξηγήσει τον υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης διαφόρων όγκων.

Είναι πολύ πιθανό αυτή η περιοχή να φιλοξενεί σημαντικά ογκογονίδια που δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί».

Man-Li Luo, κύριος ερευνητής, καθηγητής και αναπληρωτής διευθυντής του Ιατρικού Ερευνητικού Κέντρου, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Πανεπιστήμιο Sun Yat-Sen

Αν και τα lncRNA είναι πολυάριθμα στο ανθρώπινο γονιδίωμα από τα γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, οι λειτουργίες τους συχνά δεν είναι κατανοητές, επισκιάζοντας την πιθανή σημασία τους. Ένα παράδειγμα είναι το lncRNA FAM83H-AS1. Παρά τα σαφή στοιχεία που συνδέουν την υπερέκφρασή του με την κακή πρόγνωση σε μια ποικιλία καρκίνων, ο μοριακός μηχανισμός που καθοδηγεί τον ρόλο του στην εξέλιξη του όγκου παραμένει ασαφής.

Η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε ότι το FAM83H-AS1 είναι συχνά ενισχυμένο και εξαιρετικά ενεργό σε ιστούς όγκου. Τα υψηλά επίπεδα αυτού του μορίου RNA σχετίζονται με μειωμένη αντικαρκινική ανοσία και φτωχότερα ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Αυτό που έχει σημασία είναι να εξηγούν πώς λειτουργεί. Οι ερευνητές αποκαλύπτουν ότι το FAM83H-AS1 παρασύρει ένα κρίσιμο μονοπάτι συναγερμού που ονομάζεται cGAS-STING. Αντί να πυροδοτήσουν μια ισχυρή αντικαρκινική απόκριση ιντερφερόνης, οι υψηλές συγκεντρώσεις του FAM83H-AS1 μετατοπίζουν τη σηματοδότηση της οδού προς μια φλεγμονώδη απόκριση υπέρ του όγκου που καθοδηγείται από NF-κB. Αυτός ο διακόπτης απενεργοποιεί αποτελεσματικά τη φυσική άμυνα του οργανισμού, μετατρέποντας τις ανοσοποιητικές επιθέσεις σε φλεγμονή που προκαλεί καρκίνο.

Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι το FAM83H-AS1 είναι ένα βασικό ογκογονίδιο στην περιοχή του χρωμοσώματος 8q24. Ο όρος «έρημος γονιδίου» αναφέρεται μόνο σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, αλλά όχι σε λειτουργικά μη κωδικοποιητικά στοιχεία όπως αυτό το κεντρικό lncRNA. Υπάρχουν άλλα «σκοτεινά δάση» μη κωδικοποιητικής ρύθμισης που περιμένουν να εξερευνηθούν στα γονιδιώματα.

Δεδομένου ότι η υπερέκφραση του FAM83H-AS1 σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε πολλούς καρκίνους, οι ερευνητές πιστεύουν ότι ο μηχανισμός ανοσοδιαφυγής του μπορεί να μην περιορίζεται στον καρκίνο του μαστού. Το έργο τους δείχνει επίσης άμεσα μια θεραπευτική εικόνα: όγκοι που χαρακτηρίζονται από υπερέκφραση του FAM83H-AS1 ή την προκύπτουσα ενεργοποίηση του NF-κB μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη θεραπεία αποκλεισμού σημείων ελέγχου.

Πηγές: