Un estudio revela cómo las células agresivas del cáncer de mama evaden las defensas inmunitarias

Un estudio revela cómo las células agresivas del cáncer de mama evaden las defensas inmunitarias

Con un nuevo estudio en la revista.Boletín científicoInvestigadores del Hospital Sun Yat-Sen Memorial de la Universidad Sun Yat-Sen han descubierto una nueva forma en que las células agresivas del cáncer de mama evaden las defensas inmunitarias. Este descubrimiento también revela una debilidad potencial que podría hacer que estos tumores sean altamente sensibles a las inmunoterapias existentes.

Se sabe que muchas células cancerosas tienen altos niveles de daño en el ADN y fragmentos de ADN pueden ingresar al citoplasma de la célula. Esto activa un sistema de alarma llamado vía cGAS-STING, que desencadena una respuesta inmune para atacar el tumor. Sin embargo, los investigadores demuestran que algunos tumores se defienden con una molécula específica llamada FAM83H-AS1. Esta molécula actúa como un interruptor y secuestra el sistema de alarma del cuerpo. Cambia la respuesta inmune de un fuerte ataque antitumoral a un estado de inflamación crónica protumoral. Este cambio ayuda al cáncer a establecer un microambiente tumoral inmunosupresor que le permite crecer.

Fundamentalmente, este truco crea un importante agujero de seguridad. El mismo proceso inflamatorio que protege al tumor también hace que éste produzca grandes cantidades de una proteína llamada PD-L1, un importante objetivo farmacológico para la inmunoterapia contra el cáncer. Por lo tanto, los tumores se vuelven muy susceptibles a los fármacos de inmunoterapia diseñados para bloquear PD-L1. La investigación muestra que los pacientes con tumores que sobreexpresan FAM83H-AS1 podrían ser candidatos ideales para estos tratamientos existentes.

FAM83H-AS1 es un ARN largo no codificante (lncRNA) ubicado en el cromosoma 8q24, una región a menudo asociada con el riesgo de cáncer pero que se considera un "desierto genético" porque esta gran región contiene muy pocos genes codificadores de proteínas. Aunque el oncogén MYC está presente en el medio ambiente, la expresión de MYC no se altera en algunos tumores, lo que no es suficiente para explicar el alto riesgo de desarrollar varios tumores.

Es muy probable que esta región albergue importantes oncogenes aún por descubrir”.

Man-Li Luo, investigador principal, profesor y subdirector del Centro de Investigación Médica, Hospital Memorial Sun Yat-Sen, Universidad Sun Yat-Sen

Aunque los lncRNA son más numerosos en el genoma humano que los genes que codifican proteínas, sus funciones a menudo no se comprenden bien, lo que eclipsa su importancia potencial. Un ejemplo es el lncRNA FAM83H-AS1. Despite clear evidence linking its overexpression to poor prognosis in a variety of cancers, the molecular machinery driving its role in tumor progression remains unclear.

El equipo de investigación descubrió que FAM83H-AS1 suele estar amplificado y ser muy activo en los tejidos tumorales. Los niveles elevados de esta molécula de ARN se asocian con una inmunidad antitumoral reducida y peores tasas de supervivencia en pacientes con cáncer de mama. Lo que importa es que te expliquen cómo funciona. Los investigadores revelan que FAM83H-AS1 secuestra una vía de alarma crítica llamada cGAS-STING. En lugar de desencadenar una fuerte respuesta de interferón antitumoral, las altas concentraciones de FAM83H-AS1 cambian la vía de señalización hacia una respuesta inflamatoria protumoral impulsada por NF-κB. Este interruptor desactiva efectivamente las defensas naturales del cuerpo, convirtiendo los ataques inmunológicos en una inflamación que causa cáncer.

Estos resultados demuestran que FAM83H-AS1 es un oncogén clave dentro de la región del cromosoma 8q24. El término "desierto genético" se refiere únicamente a genes que codifican proteínas, pero no a elementos funcionales no codificantes como este lncRNA central. Hay otros “bosques oscuros” de regulación no codificante esperando ser explorados en los genomas.

Dado que la sobreexpresión de FAM83H-AS1 se asocia con un mal pronóstico en muchos cánceres, los investigadores creen que su mecanismo de evasión inmune puede no limitarse al cáncer de mama. Su trabajo también apunta directamente a una idea terapéutica: los tumores caracterizados por la sobreexpresión de FAM83H-AS1 o la activación resultante de NF-κB pueden ser particularmente susceptibles a la terapia de bloqueo de puntos de control.

Fuentes: