Uuring näitab, kuidas agressiivsed rinnavähirakud väldivad immuunkaitset

Uuring näitab, kuidas agressiivsed rinnavähirakud väldivad immuunkaitset

Uue uuringuga ajakirjasTeadusbülletäänSun Yat-Seni ülikooli Sun Yat-Seni memoriaalhaigla teadlased on avastanud uue viisi, kuidas agressiivsed rinnavähirakud immuunkaitsest kõrvale hiilivad. See avastus paljastab ka potentsiaalse nõrkuse, mis võib muuta need kasvajad olemasolevate immunoteraapiate suhtes väga tundlikuks.

On teada, et paljudel vähirakkudel on kõrge DNA kahjustuse tase ja DNA tükid võivad siseneda raku tsütoplasmasse. See käivitab häiresüsteemi, mida nimetatakse cGAS-STING rajaks, mis käivitab immuunvastuse kasvaja ründamiseks. Kuid teadlased näitavad, et mõned kasvajad kaitsevad end spetsiifilise molekuliga, mida nimetatakse FAM83H-AS1. See molekul toimib nagu lüliti ja kaaperdab keha häiresüsteemi. See muudab immuunvastuse tugevast kasvajavastasest rünnakust kroonilise kasvajaeelse põletiku seisundiks. See nihe aitab vähil luua immunosupressiivse kasvaja mikrokeskkonna, mis võimaldab sellel kasvada.

Oluline on see, et see trikk tekitab suure turvaaugu. Sama põletikuline protsess, mis kaitseb kasvajat, põhjustab ka suures koguses PD-L1 valku, mis on vähi immunoteraapia oluline sihtmärk. Seetõttu muutuvad kasvajad väga vastuvõtlikuks PD-L1 blokeerimiseks mõeldud immunoteraapia ravimite suhtes. Uuringud näitavad, et FAM83H-AS1 üleekspresseerivate kasvajatega patsiendid võivad olla nende olemasolevate ravimeetodite jaoks ideaalsed kandidaadid.

FAM83H-AS1 on pikk mittekodeeriv RNA (lncRNA), mis asub kromosoomis 8q24, piirkonnas, mis on sageli seotud vähiriskiga, kuid mida peetakse "geenikõrbeks", kuna see suur piirkond sisaldab väga vähe valke kodeerivaid geene. Kuigi MYC onkogeen on keskkonnas olemas, ei muutu MYC ekspressioon mõne kasvaja puhul, mis ei ole piisav erinevate kasvajate tekke suure riski selgitamiseks.

On väga tõenäoline, et selles piirkonnas on olulisi, veel avastamata onkogeene.

Man-Li Luo, Sun Yat-Seni ülikooli Sun Yat-Seni memoriaalhaigla meditsiiniuuringute keskuse juhtivteadur, professor ja asedirektor

Kuigi lncRNA-sid on inimese genoomis rohkem kui valke kodeerivaid geene, on nende funktsioonid sageli halvasti mõistetavad, varjutades nende potentsiaalset tähtsust. Näiteks on lncRNA FAM83H-AS1. Vaatamata selgetele tõenditele, mis seovad selle üleekspressiooni halva prognoosiga mitmesuguste vähivormide korral, jääb selle rolli kasvaja progresseerumisel juhtiv molekulaarmehhanism ebaselgeks.

Uurimisrühm avastas, et FAM83H-AS1 on sageli kasvajakudedes võimendatud ja väga aktiivne. Selle RNA molekuli kõrget taset seostatakse rinnavähiga patsientide kasvajavastase immuunsuse vähenemise ja kehvema ellujäämisega. Oluline on see, et nad selgitaksid, kuidas see toimib. Teadlased näitavad, et FAM83H-AS1 kaaperdab kriitilise häireraja nimega cGAS-STING. Selle asemel, et vallandada tugevat kasvajavastast interferoonivastust, nihutavad FAM83H-AS1 kõrged kontsentratsioonid signaali NF-κB poolt juhitava kasvajaeelse põletikulise vastuse suunas. See lüliti blokeerib tõhusalt keha loomuliku kaitsevõime, muutes immuunrünnakud vähki põhjustavaks põletikuks.

Need tulemused näitavad, et FAM83H-AS1 on kromosoomi 8q24 piirkonnas võtmetähtsusega onkogeen. Mõiste "geenikõrb" viitab ainult valku kodeerivatele geenidele, kuid mitte funktsionaalsetele mittekodeerivatele elementidele, nagu see keskne lncRNA. Genoomides ootavad uurimist ka teised mittekodeeriva regulatsiooni "tumedad metsad".

Arvestades, et FAM83H-AS1 üleekspressioon on seotud paljude vähivormide halva prognoosiga, usuvad teadlased, et selle immuunsüsteemi vältimise mehhanism ei pruugi piirduda rinnavähiga. Nende töö viitab ka otseselt terapeutilisele ülevaatele: kasvajad, mida iseloomustab FAM83H-AS1 üleekspressioon või sellest tulenev NF-KB aktiveerimine, võivad olla kontrollpunkti blokaadi ravi suhtes eriti vastuvõtlikud.

Allikad: