Tutkimus paljastaa, kuinka aggressiiviset rintasyöpäsolut välttelevät immuunipuolustusta

Tutkimus paljastaa, kuinka aggressiiviset rintasyöpäsolut välttelevät immuunipuolustusta

Lehden uudella tutkimuksellaTiede BulletinSun Yat-Senin yliopiston Sun Yat-Sen Memorial Hospital -sairaalan tutkijat ovat havainneet uuden tavan, jolla aggressiiviset rintasyöpäsolut kiertävät immuunipuolustusta. Tämä löytö paljastaa myös mahdollisen heikkouden, joka voi tehdä näistä kasvaimista erittäin herkkiä olemassa oleville immuunihoitoille.

Tiedetään, että monilla syöpäsoluilla on korkea DNA-vauriotaso ja DNA:n palaset voivat päästä solun sytoplasmaan. Tämä laukaisee hälytysjärjestelmän nimeltä cGAS-STING-reitti, joka laukaisee immuunivasteen hyökätäkseen kasvaimeen. Tutkijat osoittavat kuitenkin, että jotkut kasvaimet puolustavat itseään tietyllä molekyylillä nimeltä FAM83H-AS1. Tämä molekyyli toimii kuin kytkin ja kaappaa kehon hälytysjärjestelmän. Se muuttaa immuunivasteen voimakkaasta kasvainten vastaisesta hyökkäyksestä kroonisen, kasvainta edistävän tulehduksen tilaan. Tämä muutos auttaa syöpää muodostamaan immunosuppressiivisen kasvaimen mikroympäristön, joka sallii sen kasvaa.

Ratkaisevaa on, että tämä temppu luo suuren tietoturva-aukon. Sama tulehdusprosessi, joka suojaa kasvainta, saa sen myös tuottamaan suuria määriä PD-L1-proteiinia, joka on tärkeä lääkekohde syövän immunoterapiassa. Siksi kasvaimet ovat erittäin herkkiä immunoterapialääkkeille, jotka on suunniteltu estämään PD-L1. Tutkimukset osoittavat, että potilaat, joilla on kasvaimia, jotka yliekspressoivat FAM83H-AS1:tä, voivat olla ihanteellisia ehdokkaita näihin olemassa oleviin hoitoihin.

FAM83H-AS1 on pitkä ei-koodaava RNA (lncRNA), joka sijaitsee kromosomissa 8q24, alueella, joka liittyy usein syöpäriskiin, mutta jota pidetään "geenien aavikkona", koska tämä laaja alue sisältää hyvin vähän proteiinia koodaavia geenejä. Vaikka MYC-onkogeeniä esiintyy ympäristössä, MYC:n ilmentyminen ei muutu joissakin kasvaimissa, mikä ei riitä selittämään suurta riskiä erilaisten kasvainten kehittymiseen.

On hyvin todennäköistä, että tällä alueella on tärkeitä, vielä löytämättömiä onkogeenejä."

Man-Li Luo, päätutkija, professori ja lääketieteellisen tutkimuskeskuksen apulaisjohtaja, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Vaikka lncRNA:ita on enemmän ihmisen genomissa kuin proteiinia koodaavia geenejä, niiden toimintoja ymmärretään usein huonosti, mikä varjostaa niiden mahdollisen merkityksen. Esimerkki on lncRNA FAM83H-AS1. Huolimatta selvistä todisteista, jotka yhdistävät sen yli-ilmentymisen huonoon ennusteeseen useissa eri syöpissä, sen roolia kasvaimen etenemisessä ohjaava molekyylikoneisto on edelleen epäselvä.

Tutkimusryhmä havaitsi, että FAM83H-AS1 on usein monistunut ja erittäin aktiivinen kasvainkudoksissa. Tämän RNA-molekyylin korkeat tasot liittyvät heikentyneeseen kasvainten vastaiseen immuniteettiin ja huonompaan eloonjäämisasteeseen rintasyöpäpotilailla. Tärkeintä on, että he selittävät, miten se toimii. Tutkijat paljastavat, että FAM83H-AS1 kaappaa kriittisen hälytysreitin nimeltä cGAS-STING. Sen sijaan, että se laukaisi voimakkaan kasvainten vastaisen interferonivasteen, suuret FAM83H-AS1-pitoisuudet siirtävät signaalin NF-KB:n ohjaamaa pro-kasvain-tulehdusvastetta kohti. Tämä kytkin poistaa tehokkaasti kehon luonnollisen puolustuskyvyn ja muuttaa immuunihyökkäykset syöpää aiheuttaviksi tulehduksiksi.

Nämä tulokset osoittavat, että FAM83H-AS1 on keskeinen onkogeeni kromosomin 8q24 alueella. Termi "geenin aavikko" viittaa vain proteiinia koodaaviin geeneihin, mutta ei toiminnallisiin ei-koodaaviin elementteihin, kuten tämä keskus-lncRNA. Genomeissa on muitakin koodaamattoman säätelyn "tummia metsiä", jotka odottavat tutkimista.

Ottaen huomioon, että FAM83H-AS1:n yli-ilmentymiseen liittyy monien syöpien huono ennuste, tutkijat uskovat, että sen immuunikiertomekanismi ei välttämättä rajoitu rintasyöpään. Heidän työnsä viittaa myös suoraan terapeuttiseen näkemykseen: kasvaimet, joille on ominaista FAM83H-AS1:n yli-ilmentyminen tai siitä johtuva NF-KB:n aktivaatio, voivat olla erityisen herkkiä tarkistuspisteen salpaushoidolle.

Lähteet: