Une étude révèle comment les cellules agressives du cancer du sein échappent aux défenses immunitaires

Une étude révèle comment les cellules agressives du cancer du sein échappent aux défenses immunitaires

Avec une nouvelle étude dans la revueBulletin scientifiqueDes chercheurs de l’hôpital Sun Yat-Sen Memorial de l’université Sun Yat-Sen ont découvert une nouvelle façon dont les cellules agressives du cancer du sein échappent aux défenses immunitaires. Cette découverte révèle également une faiblesse potentielle qui pourrait rendre ces tumeurs très sensibles aux immunothérapies existantes.

On sait que de nombreuses cellules cancéreuses présentent des niveaux élevés de dommages à l'ADN et que des morceaux d'ADN peuvent pénétrer dans le cytoplasme de la cellule. Cela déclenche un système d’alarme appelé voie cGAS-STING, qui déclenche une réponse immunitaire pour attaquer la tumeur. Cependant, les chercheurs montrent que certaines tumeurs se défendent grâce à une molécule spécifique appelée FAM83H-AS1. Cette molécule agit comme un interrupteur et détourne le système d’alarme de l’organisme. Il modifie la réponse immunitaire d’une forte attaque anti-tumorale à un état d’inflammation chronique pro-tumorale. Ce changement aide le cancer à établir un microenvironnement tumoral immunosuppresseur qui lui permet de se développer.

Surtout, cette astuce crée une faille de sécurité majeure. Le même processus inflammatoire qui protège la tumeur l’amène également à produire de grandes quantités d’une protéine appelée PD-L1, une cible médicamenteuse importante pour l’immunothérapie du cancer. Par conséquent, les tumeurs deviennent très sensibles aux médicaments d’immunothérapie conçus pour bloquer PD-L1. La recherche montre que les patients atteints de tumeurs surexprimant FAM83H-AS1 pourraient être des candidats idéaux pour ces traitements existants.

FAM83H-AS1 est un long ARN non codant (lncRNA) situé dans le chromosome 8q24, une région souvent associée au risque de cancer mais considérée comme un « désert génétique » car cette vaste région contient très peu de gènes codant pour des protéines. Bien que l’oncogène MYC soit présent dans l’environnement, l’expression de MYC n’est pas altérée dans certaines tumeurs, ce qui ne suffit pas à expliquer le risque élevé de développer diverses tumeurs.

Il est très probable que cette région abrite d’importants oncogènes encore à découvrir.

Man-Li Luo, chercheur principal, professeur et directeur adjoint du centre de recherche médicale, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Bien que les ARNnc soient plus nombreux dans le génome humain que les gènes codant pour les protéines, leurs fonctions sont souvent mal comprises, éclipsant leur importance potentielle. Un exemple est le lncRNA FAM83H-AS1. Malgré des preuves claires liant sa surexpression à un mauvais pronostic dans divers cancers, la machinerie moléculaire à l’origine de son rôle dans la progression tumorale reste floue.

L'équipe de recherche a découvert que FAM83H-AS1 est souvent amplifié et hautement actif dans les tissus tumoraux. Des niveaux élevés de cette molécule d’ARN sont associés à une immunité antitumorale réduite et à des taux de survie plus faibles chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Ce qui compte c'est qu'ils expliquent comment ça marche. Les chercheurs révèlent que FAM83H-AS1 détourne une voie d'alarme critique appelée cGAS-STING. Au lieu de déclencher une forte réponse interféron anti-tumorale, des concentrations élevées de FAM83H-AS1 modifient la voie de signalisation vers une réponse inflammatoire pro-tumorale induite par NF-κB. Ce commutateur désactive efficacement les défenses naturelles de l’organisme, transformant les attaques immunitaires en inflammation cancérigène.

Ces résultats démontrent que FAM83H-AS1 est un oncogène clé dans la région du chromosome 8q24. Le terme « désert génétique » fait référence uniquement aux gènes codant pour les protéines, mais pas aux éléments fonctionnels non codants tels que cet ARNnc central. Il existe d’autres « forêts sombres » de régulations non codantes qui attendent d’être explorées dans les génomes.

Étant donné que la surexpression de FAM83H-AS1 est associée à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers, les chercheurs pensent que son mécanisme d’évasion immunitaire pourrait ne pas se limiter au cancer du sein. Leurs travaux suggèrent également directement une avancée thérapeutique : les tumeurs caractérisées par une surexpression de FAM83H-AS1 ou l'activation résultante de NF-κB peuvent être particulièrement sensibles au traitement par blocage des points de contrôle.

Sources :