Studija otkriva kako agresivne stanice raka dojke izbjegavaju imunološku obranu

Studija otkriva kako agresivne stanice raka dojke izbjegavaju imunološku obranu

Uz novu studiju u časopisuZnanstveni glasnikIstraživači iz Memorijalne bolnice Sun Yat-Sen Sveučilišta Sun Yat-Sen otkrili su novi način na koji agresivne stanice raka dojke izbjegavaju imunološku obranu. Ovo otkriće također otkriva potencijalnu slabost koja bi ove tumore mogla učiniti vrlo osjetljivima na postojeće imunoterapije.

Poznato je da mnoge stanice raka imaju visoke razine oštećenja DNK i da dijelovi DNK mogu ući u citoplazmu stanice. To pokreće alarmni sustav nazvan cGAS-STING put, koji pokreće imunološki odgovor za napad na tumor. Međutim, istraživači pokazuju da se neki tumori brane specifičnom molekulom nazvanom FAM83H-AS1. Ova molekula djeluje poput prekidača i otima alarmni sustav tijela. Mijenja imunološki odgovor od snažnog antitumorskog napada do stanja kronične, protumorske upale. Ova promjena pomaže raku da uspostavi imunosupresivno tumorsko mikrookruženje koje mu omogućuje rast.

Ono što je najvažnije, ovaj trik stvara veliku sigurnosnu rupu. Isti upalni proces koji štiti tumor također uzrokuje da proizvodi velike količine proteina zvanog PD-L1, važnog ciljanog lijeka za imunoterapiju raka. Stoga tumori postaju vrlo osjetljivi na lijekove za imunoterapiju dizajnirane da blokiraju PD-L1. Istraživanja pokazuju da bi pacijenti s tumorima koji prekomjerno izražavaju FAM83H-AS1 mogli biti idealni kandidati za ove postojeće tretmane.

FAM83H-AS1 duga je nekodirajuća RNA (lncRNA) smještena u kromosomu 8q24, regiji koja se često povezuje s rizikom od raka, ali se smatra "genskom pustinjom" jer ova velika regija sadrži vrlo malo gena za kodiranje proteina. Iako je onkogen MYC prisutan u okolišu, ekspresija MYC nije promijenjena u nekim tumorima, što nije dovoljno da objasni visok rizik od razvoja raznih tumora.

Vrlo je vjerojatno da ovo područje krije važne onkogene koji još nisu otkriveni.”

Man-Li Luo, glavni istraživač, profesor i zamjenik direktora Medicinskog istraživačkog centra, Memorijalna bolnica Sun Yat-Sen, Sveučilište Sun Yat-Sen

Iako su lncRNA brojnije u ljudskom genomu od gena koji kodiraju proteine, njihove su funkcije često slabo shvaćene, zasjenjujući njihovu potencijalnu važnost. Primjer je lncRNA FAM83H-AS1. Unatoč jasnim dokazima koji povezuju njegovu pretjeranu ekspresiju s lošom prognozom kod raznih vrsta raka, molekularni strojevi koji pokreću njegovu ulogu u progresiji tumora ostaju nejasni.

Istraživački tim je otkrio da je FAM83H-AS1 često pojačan i vrlo aktivan u tumorskim tkivima. Visoke razine ove molekule RNA povezane su sa smanjenim antitumorskim imunitetom i lošijim stopama preživljavanja pacijenata s rakom dojke. Važno je da objasne kako to funkcionira. Istraživači otkrivaju da FAM83H-AS1 otima kritični alarmni put zvan cGAS-STING. Umjesto pokretanja snažnog antitumorskog interferonskog odgovora, visoke koncentracije FAM83H-AS1 pomiču signalni put prema protumorskom upalnom odgovoru kojeg pokreće NF-κB. Ovaj prekidač učinkovito onemogućuje prirodnu obranu tijela, pretvarajući imunološke napade u upalu koja uzrokuje rak.

Ovi rezultati pokazuju da je FAM83H-AS1 ključni onkogen unutar regije 8q24 kromosoma. Izraz "genska pustinja" odnosi se samo na gene koji kodiraju proteine, ali ne i na funkcionalne nekodirajuće elemente kao što je ova središnja lncRNA. Postoje i druge "tamne šume" nekodirajuće regulacije koje čekaju da budu istražene u genomima.

S obzirom na to da je prekomjerna ekspresija FAM83H-AS1 povezana s lošom prognozom kod mnogih vrsta raka, istraživači vjeruju da njegov mehanizam imunološke evazije možda nije ograničen na rak dojke. Njihov rad također upućuje izravno na terapeutski uvid: tumori karakterizirani prekomjernom ekspresijom FAM83H-AS1 ili rezultirajućom aktivacijom NF-κB mogu biti posebno osjetljivi na terapiju blokade kontrolnih točaka.

Izvori: