Uno studio rivela come le cellule aggressive del cancro al seno sfuggono alle difese immunitarie

Uno studio rivela come le cellule aggressive del cancro al seno sfuggono alle difese immunitarie

Con un nuovo studio sulla rivistaBollettino scientificoI ricercatori del Sun Yat-Sen Memorial Hospital dell’Università di Sun Yat-Sen hanno scoperto un nuovo modo in cui le cellule aggressive del cancro al seno eludono le difese immunitarie. Questa scoperta rivela anche una potenziale debolezza che potrebbe rendere questi tumori altamente sensibili alle immunoterapie esistenti.

È noto che molte cellule tumorali presentano elevati livelli di danno al DNA e frammenti di DNA possono entrare nel citoplasma della cellula. Ciò innesca un sistema di allarme chiamato percorso cGAS-STING, che innesca una risposta immunitaria per attaccare il tumore. Tuttavia, i ricercatori dimostrano che alcuni tumori si difendono con una molecola specifica chiamata FAM83H-AS1. Questa molecola agisce come un interruttore e dirotta il sistema di allarme del corpo. Cambia la risposta immunitaria da un forte attacco antitumorale a uno stato di infiammazione cronica protumorale. Questo cambiamento aiuta il cancro a stabilire un microambiente tumorale immunosoppressore che gli consente di crescere.

Fondamentalmente, questo trucco crea un grave buco nella sicurezza. Lo stesso processo infiammatorio che protegge il tumore provoca anche la produzione di grandi quantità di una proteina chiamata PD-L1, un importante bersaglio farmacologico per l’immunoterapia contro il cancro. Pertanto, i tumori diventano altamente sensibili ai farmaci immunoterapici progettati per bloccare PD-L1. La ricerca mostra che i pazienti con tumori che sovraesprimono FAM83H-AS1 potrebbero essere candidati ideali per questi trattamenti esistenti.

FAM83H-AS1 è un lungo RNA non codificante (lncRNA) situato nel cromosoma 8q24, una regione spesso associata al rischio di cancro ma considerata un "deserto genetico" perché questa ampia regione contiene pochissimi geni codificanti proteine. Sebbene l’oncogene MYC sia presente nell’ambiente, in alcuni tumori l’espressione di MYC non è alterata, il che non è sufficiente a spiegare l’alto rischio di sviluppare vari tumori.

È molto probabile che questa regione ospiti importanti oncogeni ancora da scoprire”.

Man-Li Luo, ricercatore principale, professore e vicedirettore del Centro di ricerca medica, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Sebbene gli lncRNA siano più numerosi nel genoma umano rispetto ai geni codificanti proteine, le loro funzioni sono spesso poco conosciute, mettendo in ombra la loro potenziale importanza. Un esempio è l'lncRNA FAM83H-AS1. Nonostante prove evidenti che colleghino la sua sovraespressione a una prognosi sfavorevole in una varietà di tumori, il meccanismo molecolare che guida il suo ruolo nella progressione del tumore rimane poco chiaro.

Il gruppo di ricerca ha scoperto che FAM83H-AS1 è spesso amplificato ed è altamente attivo nei tessuti tumorali. Livelli elevati di questa molecola di RNA sono associati a una ridotta immunità antitumorale e a tassi di sopravvivenza più bassi nei pazienti affetti da cancro al seno. Ciò che conta è che spieghino come funziona. I ricercatori rivelano che FAM83H-AS1 dirotta un percorso di allarme critico chiamato cGAS-STING. Invece di innescare una forte risposta all’interferone antitumorale, alte concentrazioni di FAM83H-AS1 spostano la segnalazione verso una risposta infiammatoria protumorale guidata da NF-κB. Questo interruttore disabilita efficacemente le difese naturali del corpo, trasformando gli attacchi immunitari in infiammazioni che causano il cancro.

Questi risultati dimostrano che FAM83H-AS1 è un oncogene chiave nella regione del cromosoma 8q24. Il termine “deserto genetico” si riferisce solo ai geni codificanti proteine, ma non a elementi funzionali non codificanti come questo lncRNA centrale. Ci sono altre “foreste oscure” di regolazioni non codificanti che aspettano di essere esplorate nei genomi.

Dato che la sovraespressione di FAM83H-AS1 è associata a una prognosi sfavorevole in molti tumori, i ricercatori ritengono che il suo meccanismo di evasione immunitaria potrebbe non essere limitato al cancro al seno. Il loro lavoro punta anche direttamente a una visione terapeutica: i tumori caratterizzati dalla sovraespressione di FAM83H-AS1 o dalla conseguente attivazione di NF-κB possono essere particolarmente suscettibili alla terapia con blocco dei checkpoint.

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