Tyrimas atskleidžia, kaip agresyvios krūties vėžio ląstelės vengia imuninės gynybos

Tyrimas atskleidžia, kaip agresyvios krūties vėžio ląstelės vengia imuninės gynybos

Su nauju tyrimu žurnaleMokslo biuletenisSun Yat-Sen universiteto Sun Yat-Sen memorialinės ligoninės mokslininkai atrado naują būdą, kaip agresyvios krūties vėžio ląstelės išvengia imuninės gynybos. Šis atradimas taip pat atskleidžia galimą silpnumą, dėl kurio šie navikai gali būti labai jautrūs esamai imunoterapijai.

Yra žinoma, kad daugelis vėžio ląstelių turi didelį DNR pažeidimo lygį ir DNR gabalėliai gali patekti į ląstelės citoplazmą. Tai suaktyvina pavojaus sistemą, vadinamą cGAS-STING keliu, kuris sukelia imuninį atsaką, kad atakuotų naviką. Tačiau mokslininkai rodo, kad kai kurie navikai ginasi naudodami specifinę molekulę, vadinamą FAM83H-AS1. Ši molekulė veikia kaip jungiklis ir užgrobia kūno signalizacijos sistemą. Tai pakeičia imuninį atsaką nuo stipraus priešnavikinio atakos iki lėtinio, auglį skatinančio uždegimo būsenos. Šis pokytis padeda vėžiui sukurti imunosupresinę naviko mikroaplinką, leidžiančią jam augti.

Svarbiausia, kad šis triukas sukuria didelę saugumo spragą. Tas pats uždegiminis procesas, kuris apsaugo naviką, taip pat skatina jį gaminti didelius kiekius baltymo, vadinamo PD-L1, kuris yra svarbus vėžio imunoterapijos taikinys. Todėl navikai tampa labai jautrūs imunoterapiniams vaistams, skirti blokuoti PD-L1. Tyrimai rodo, kad pacientai, turintys navikų, kurie per daug ekspresuoja FAM83H-AS1, gali būti idealūs kandidatai šiems esamiems gydymo būdams.

FAM83H-AS1 yra ilga nekoduojanti RNR (lncRNR), esanti 8q24 chromosomoje, regione, dažnai susijusiame su vėžio rizika, bet laikoma „genų dykuma“, nes šiame dideliame regione yra labai mažai baltymus koduojančių genų. Nors MYC onkogeno yra aplinkoje, kai kuriuose navikuose MYC ekspresija nepakinta, o to nepakanka norint paaiškinti didelę įvairių navikų išsivystymo riziką.

Labai tikėtina, kad šiame regione yra svarbių dar neatrastų onkogenų.

Man-Li Luo, Sun Yat-Sen universiteto Sun Yat-Sen memorialinės ligoninės Medicinos tyrimų centro vyriausiasis tyrėjas, profesorius ir direktoriaus pavaduotojas

Nors lncRNR žmogaus genome yra daugiau nei baltymus koduojančių genų, jų funkcijos dažnai yra menkai suprantamos, o tai užgožia galimą jų svarbą. Pavyzdys yra lncRNA FAM83H-AS1. Nepaisant aiškių įrodymų, siejančių pernelyg didelę jo ekspresiją su prasta įvairių vėžio atvejų prognoze, molekulinė mašina, lemianti jo vaidmenį naviko progresavime, lieka neaiški.

Tyrimo grupė išsiaiškino, kad FAM83H-AS1 dažnai yra sustiprintas ir labai aktyvus naviko audiniuose. Didelis šios RNR molekulės kiekis yra susijęs su sumažėjusiu priešnavikiniu imunitetu ir prastesniu krūties vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumu. Svarbu, kad jie paaiškintų, kaip tai veikia. Tyrėjai atskleidė, kad FAM83H-AS1 užgrobia kritinį aliarmo kelią, vadinamą cGAS-STING. Užuot suaktyvinę stiprų priešnavikinį interferono atsaką, didelės FAM83H-AS1 koncentracijos nukreipia signalą į NF-κB sukeltą priešnavikinį uždegiminį atsaką. Šis jungiklis veiksmingai išjungia natūralią organizmo apsaugą, paversdamas imunines atakas vėžį sukeliančiu uždegimu.

Šie rezultatai rodo, kad FAM83H-AS1 yra pagrindinis onkogenas 8q24 chromosomos srityje. Terminas „genų dykuma“ reiškia tik baltymus koduojančius genus, bet ne funkcinius nekoduojančius elementus, tokius kaip ši centrinė lncRNR. Yra ir kitų nekoduojančio reguliavimo „tamsių miškų“, kurie laukia, kol bus ištirti genomuose.

Atsižvelgiant į tai, kad per didelė FAM83H-AS1 ekspresija yra susijusi su bloga daugelio vėžio prognoze, mokslininkai mano, kad jo imuninio vengimo mechanizmas gali neapsiriboti krūties vėžiu. Jų darbas taip pat tiesiogiai rodo terapinę įžvalgą: navikai, kuriems būdinga per didelė FAM83H-AS1 ekspresija arba dėl to suaktyvėjęs NF-κB, gali būti ypač jautrūs kontrolinio taško blokados terapijai.

Šaltiniai: