Pētījums atklāj, kā agresīvas krūts vēža šūnas izvairās no imūnās aizsardzības

Pētījums atklāj, kā agresīvas krūts vēža šūnas izvairās no imūnās aizsardzības

Ar jaunu pētījumu žurnālāZinātnes biļetensPētnieki Sun Yat-Sen piemiņas slimnīcā Sun Yat-Sen universitātē ir atklājuši jaunu veidu, kā agresīvas krūts vēža šūnas izvairās no imūnās aizsardzības. Šis atklājums atklāj arī potenciālu vājumu, kas varētu padarīt šos audzējus ļoti jutīgus pret esošajām imūnterapijām.

Ir zināms, ka daudzām vēža šūnām ir augsts DNS bojājumu līmenis un DNS gabali var iekļūt šūnas citoplazmā. Tas iedarbina trauksmes sistēmu, ko sauc par cGAS-STING ceļu, kas izraisa imūnreakciju, lai uzbruktu audzējam. Tomēr pētnieki rāda, ka daži audzēji aizstāv sevi ar īpašu molekulu, ko sauc par FAM83H-AS1. Šī molekula darbojas kā slēdzis un nolaupa ķermeņa trauksmes sistēmu. Tas maina imūnreakciju no spēcīga pretvēža uzbrukuma uz hronisku, audzēju veicinošu iekaisumu. Šī maiņa palīdz vēzim izveidot imūnsupresīvu audzēja mikrovidi, kas ļauj tam augt.

Būtiski, ka šis triks rada lielu drošības robu. Tas pats iekaisuma process, kas aizsargā audzēju, arī liek tam ražot lielu daudzumu proteīna, ko sauc par PD-L1, kas ir svarīgs vēža imūnterapijas mērķis. Tāpēc audzēji kļūst ļoti jutīgi pret imūnterapijas zālēm, kas paredzētas PD-L1 bloķēšanai. Pētījumi liecina, ka pacienti ar audzējiem, kas pārmērīgi ekspresē FAM83H-AS1, varētu būt ideāli kandidāti šīm esošajām ārstēšanas metodēm.

FAM83H-AS1 ir gara nekodējoša RNS (lncRNS), kas atrodas 8q24 hromosomā, reģionā, kas bieži ir saistīts ar vēža risku, bet tiek uzskatīts par “gēnu tuksnesi”, jo šajā lielajā reģionā ir ļoti maz proteīnus kodējošu gēnu. Lai gan vidē atrodas MYC onkogēns, dažos audzējos MYC ekspresija netiek mainīta, un tas nav pietiekami, lai izskaidrotu lielo dažādu audzēju attīstības risku.

Ļoti iespējams, ka šajā reģionā ir svarīgi, vēl neatklāti onkogēni.

Man-Li Luo, galvenais pētnieks, profesors un Medicīnas pētījumu centra direktora vietnieks Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Lai gan lncRNS cilvēka genomā ir vairāk nekā proteīnus kodējošie gēni, to funkcijas bieži ir slikti izprotamas, aizēnot to iespējamo nozīmi. Piemērs ir lncRNA FAM83H-AS1. Neskatoties uz skaidriem pierādījumiem, kas saista tā pārmērīgu ekspresiju ar sliktu prognozi dažādu vēža veidu gadījumā, molekulārā iekārta, kas virza tās lomu audzēja progresēšanā, joprojām nav skaidra.

Pētnieku grupa atklāja, ka FAM83H-AS1 bieži tiek pastiprināts un ļoti aktīvs audzēja audos. Augsts šīs RNS molekulas līmenis ir saistīts ar samazinātu pretvēža imunitāti un sliktāku izdzīvošanas līmeni krūts vēža pacientiem. Svarīgi ir tas, ka viņi paskaidro, kā tas darbojas. Pētnieki atklāj, ka FAM83H-AS1 nolaupa kritisko trauksmes ceļu, ko sauc par cGAS-STING. Tā vietā, lai izraisītu spēcīgu pretvēža interferona reakciju, liela FAM83H-AS1 koncentrācija novirza signālu uz NF-κB izraisītu audzēju veicinošu iekaisuma reakciju. Šis slēdzis efektīvi atspējo ķermeņa dabisko aizsardzību, pārvēršot imūnsistēmas uzbrukumus vēzi izraisošā iekaisumā.

Šie rezultāti parāda, ka FAM83H-AS1 ir galvenais onkogēns 8q24 hromosomas reģionā. Termins “gēnu tuksnesis” attiecas tikai uz proteīnus kodējošiem gēniem, bet ne uz funkcionāliem nekodējošiem elementiem, piemēram, šo centrālo lncRNS. Ir arī citi nekodējoša regulējuma “tumši meži”, kas gaida izpēti genomos.

Ņemot vērā, ka FAM83H-AS1 pārmērīga ekspresija ir saistīta ar sliktu prognozi daudzu vēža veidu gadījumā, pētnieki uzskata, ka tā imūnās izvairīšanās mehānisms var neaprobežoties tikai ar krūts vēzi. Viņu darbs arī tieši norāda uz terapeitisku ieskatu: audzēji, kam raksturīga pārmērīga FAM83H-AS1 ekspresija vai no tā izrietošā NF-κB aktivācija, var būt īpaši jutīgi pret kontrolpunktu blokādes terapiju.

Avoti: