Onderzoek laat zien hoe agressieve borstkankercellen de immuunafweer omzeilen

Onderzoek laat zien hoe agressieve borstkankercellen de immuunafweer omzeilen

Met een nieuwe studie in het tijdschriftWetenschapsbulletinOnderzoekers van het Sun Yat-Sen Memorial Hospital van de Sun Yat-Sen Universiteit hebben een nieuwe manier ontdekt waarop agressieve borstkankercellen de immuunafweer ontwijken. Deze ontdekking onthult ook een potentiële zwakte die deze tumoren zeer gevoelig zou kunnen maken voor bestaande immuuntherapieën.

Het is bekend dat veel kankercellen een hoge mate van DNA-schade hebben en dat stukjes DNA het cytoplasma van de cel kunnen binnendringen. Dit activeert een alarmsysteem genaamd de cGAS-STING-route, dat een immuunrespons activeert om de tumor aan te vallen. Onderzoekers laten echter zien dat sommige tumoren zichzelf verdedigen met een specifiek molecuul genaamd FAM83H-AS1. Dit molecuul werkt als een schakelaar en kaapt het alarmsysteem van het lichaam. Het verandert de immuunrespons van een sterke anti-tumoraanval naar een toestand van chronische pro-tumorontsteking. Deze verschuiving helpt de kanker een immunosuppressieve micro-omgeving voor de tumor te creëren waardoor hij kan groeien.

Cruciaal is dat deze truc een groot beveiligingslek creëert. Hetzelfde ontstekingsproces dat de tumor beschermt, zorgt er ook voor dat deze grote hoeveelheden van een eiwit produceert dat PD-L1 wordt genoemd, een belangrijk medicijndoelwit voor kankerimmunotherapie. Daarom worden de tumoren zeer gevoelig voor immunotherapiemedicijnen die zijn ontworpen om PD-L1 te blokkeren. Onderzoek toont aan dat patiënten met tumoren die FAM83H-AS1 tot overexpressie brengen ideale kandidaten zouden kunnen zijn voor deze bestaande behandelingen.

FAM83H-AS1 is een lang niet-coderend RNA (lncRNA) dat zich bevindt in chromosoom 8q24, een regio die vaak geassocieerd wordt met het risico op kanker, maar die wordt beschouwd als een ‘genenwoestijn’ omdat deze grote regio zeer weinig eiwitcoderende genen bevat. Hoewel het MYC-oncogen in de omgeving aanwezig is, is de MYC-expressie bij sommige tumoren niet veranderd, wat niet voldoende is om het hoge risico op het ontwikkelen van verschillende tumoren te verklaren.

Het is zeer waarschijnlijk dat deze regio belangrijke, nog te ontdekken oncogenen herbergt.”

Man-Li Luo, hoofdonderzoeker, professor en adjunct-directeur van het Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Hoewel lncRNA's talrijker zijn in het menselijk genoom dan eiwitcoderende genen, worden hun functies vaak slecht begrepen, waardoor hun potentiële belang wordt overschaduwd. Een voorbeeld is het lncRNA FAM83H-AS1. Ondanks duidelijk bewijs dat de overexpressie ervan koppelt aan een slechte prognose bij een verscheidenheid aan kankers, blijft de moleculaire machinerie die de rol ervan in de tumorprogressie aandrijft onduidelijk.

Het onderzoeksteam ontdekte dat FAM83H-AS1 vaak geamplificeerd is en zeer actief is in tumorweefsels. Hoge niveaus van dit RNA-molecuul worden geassocieerd met verminderde antitumorimmuniteit en slechtere overlevingskansen bij borstkankerpatiënten. Het gaat erom dat ze uitleggen hoe het werkt. Onderzoekers onthullen dat FAM83H-AS1 een kritieke alarmroute kaapt, genaamd cGAS-STING. In plaats van een sterke anti-tumor interferonrespons teweeg te brengen, verschuiven hoge concentraties FAM83H-AS1 de signaalroute naar een NF-KB-aangedreven pro-tumor ontstekingsreactie. Deze schakelaar schakelt effectief de natuurlijke afweer van het lichaam uit, waardoor immuunaanvallen veranderen in kankerverwekkende ontstekingen.

Deze resultaten tonen aan dat FAM83H-AS1 een belangrijk oncogen is binnen het chromosoom 8q24-gebied. De term ‘genenwoestijn’ verwijst alleen naar eiwitcoderende genen, maar niet naar functionele niet-coderende elementen zoals dit centrale lncRNA. Er zijn nog andere ‘donkere bossen’ van niet-coderende regelgeving die wachten om ontdekt te worden in de genomen.

Gezien het feit dat overexpressie van FAM83H-AS1 geassocieerd is met een slechte prognose bij veel vormen van kanker, zijn de onderzoekers van mening dat het immuunontwijkingsmechanisme ervan mogelijk niet beperkt blijft tot borstkanker. Hun werk wijst ook rechtstreeks op een therapeutisch inzicht: tumoren die worden gekenmerkt door overexpressie van FAM83H-AS1 of de resulterende activering van NF-KB kunnen bijzonder gevoelig zijn voor controlepuntblokkadetherapie.

Bronnen: