Studie avslører hvordan aggressive brystkreftceller unngår immunforsvaret

Studie avslører hvordan aggressive brystkreftceller unngår immunforsvaret

Med en ny studie i tidsskriftetVitenskapsbulletinForskere ved Sun Yat-Sen Memorial Hospital ved Sun Yat-Sen University har oppdaget en ny måte aggressive brystkreftceller unngår immunforsvaret. Denne oppdagelsen avslører også en potensiell svakhet som kan gjøre disse svulstene svært følsomme for eksisterende immunterapier.

Det er kjent at mange kreftceller har høye nivåer av DNA-skader og biter av DNA kan komme inn i cellens cytoplasma. Dette utløser et alarmsystem kalt cGAS-STING-banen, som utløser en immunrespons for å angripe svulsten. Imidlertid viser forskere at noen svulster forsvarer seg med et spesifikt molekyl kalt FAM83H-AS1. Dette molekylet fungerer som en bryter og kaprer kroppens alarmsystem. Det endrer immunresponsen fra et sterkt antitumorangrep til en tilstand av kronisk pro-tumorbetennelse. Dette skiftet hjelper kreften til å etablere et immunsuppressivt tumormikromiljø som lar den vokse.

Det er avgjørende at dette trikset skaper et stort sikkerhetshull. Den samme inflammatoriske prosessen som beskytter svulsten får den også til å produsere store mengder av et protein kalt PD-L1, et viktig medikamentmål for immunterapi mot kreft. Derfor blir svulstene svært mottakelige for immunterapimedisiner designet for å blokkere PD-L1. Forskning viser at pasienter med svulster som overuttrykker FAM83H-AS1 kan være ideelle kandidater for disse eksisterende behandlingene.

FAM83H-AS1 er et langt ikke-kodende RNA (lncRNA) lokalisert i kromosom 8q24, en region som ofte er assosiert med kreftrisiko, men som anses som en "genørken" fordi denne store regionen inneholder svært få proteinkodende gener. Selv om MYC-onkogenet er tilstede i miljøet, endres ikke MYC-uttrykket i noen svulster, noe som ikke er nok til å forklare den høye risikoen for å utvikle ulike svulster.

Det er svært sannsynlig at denne regionen har viktige onkogener som ennå ikke er oppdaget."

Man-Li Luo, hovedetterforsker, professor og nestleder ved Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Selv om lncRNA-er er flere i det menneskelige genomet enn proteinkodende gener, er deres funksjoner ofte dårlig forstått, noe som overskygger deres potensielle betydning. Et eksempel er lncRNA FAM83H-AS1. Til tross for klare bevis som knytter dets overuttrykk til dårlig prognose i en rekke kreftformer, er det molekylære maskineriet som driver dens rolle i tumorprogresjon fortsatt uklart.

Forskerteamet oppdaget at FAM83H-AS1 ofte er forsterket og svært aktivt i tumorvev. Høye nivåer av dette RNA-molekylet er assosiert med redusert antitumorimmunitet og dårligere overlevelse hos brystkreftpasienter. Det som betyr noe er at de forklarer hvordan det fungerer. Forskere avslører at FAM83H-AS1 kaprer en kritisk alarmvei kalt cGAS-STING. I stedet for å utløse en sterk anti-tumor interferon-respons, skifter høye konsentrasjoner av FAM83H-AS1 signalvei mot en NF-KB-drevet pro-tumor inflammatorisk respons. Denne bryteren deaktiverer effektivt kroppens naturlige forsvar, og gjør immunangrep om til kreftfremkallende betennelse.

Disse resultatene viser at FAM83H-AS1 er et nøkkelonkogen i kromosom 8q24-regionen. Begrepet "genørken" refererer bare til proteinkodende gener, men ikke til funksjonelle ikke-kodende elementer som dette sentrale lncRNA. Det er andre "mørke skoger" med ikke-kodende regulering som venter på å bli utforsket i genomene.

Gitt at overekspresjon av FAM83H-AS1 er assosiert med dårlig prognose i mange kreftformer, mener forskerne at immununnvikelsesmekanismen kanskje ikke er begrenset til brystkreft. Arbeidet deres peker også direkte på en terapeutisk innsikt: svulster preget av overekspresjon av FAM83H-AS1 eller den resulterende aktiveringen av NF-KB kan være spesielt utsatt for sjekkpunktblokkadeterapi.

Kilder: