Badanie pokazuje, jak agresywne komórki raka piersi wymykają się mechanizmom obronnym układu odpornościowego

Badanie pokazuje, jak agresywne komórki raka piersi wymykają się mechanizmom obronnym układu odpornościowego

Z nowym badaniem w czasopiśmieBiuletyn NaukowyNaukowcy ze szpitala Sun Yat-Sen Memorial Hospital na Uniwersytecie Sun Yat-Sena odkryli nowy sposób, w jaki agresywne komórki raka piersi unikają obrony immunologicznej. Odkrycie to ujawnia również potencjalną słabość, która może sprawić, że nowotwory te będą bardzo wrażliwe na istniejące immunoterapie.

Wiadomo, że wiele komórek nowotworowych ma wysoki poziom uszkodzeń DNA, a fragmenty DNA mogą przedostać się do cytoplazmy komórki. Uruchamia to system alarmowy zwany szlakiem cGAS-STING, który wyzwala odpowiedź immunologiczną mającą na celu zaatakowanie guza. Naukowcy pokazują jednak, że niektóre nowotwory bronią się specyficzną cząsteczką zwaną FAM83H-AS1. Cząsteczka ta działa jak przełącznik i przejmuje kontrolę nad systemem alarmowym organizmu. Zmienia odpowiedź immunologiczną z silnego ataku przeciwnowotworowego na stan przewlekłego, pronowotworowego zapalenia. Ta zmiana pomaga nowotworowi stworzyć immunosupresyjne mikrośrodowisko nowotworowe, które pozwala mu rosnąć.

Co najważniejsze, ta sztuczka tworzy poważną lukę w zabezpieczeniach. Ten sam proces zapalny, który chroni guz, powoduje również wytwarzanie przez niego dużych ilości białka zwanego PD-L1, ważnego celu leku w immunoterapii nowotworów. Dlatego nowotwory stają się bardzo podatne na leki immunoterapeutyczne mające na celu blokowanie PD-L1. Badania pokazują, że pacjenci z nowotworami wykazującymi nadekspresję FAM83H-AS1 mogą być idealnymi kandydatami do istniejących metod leczenia.

FAM83H-AS1 to długi niekodujący RNA (lncRNA) zlokalizowany w chromosomie 8q24, regionie często kojarzonym z ryzykiem raka, ale uważanym za „pustynię genową”, ponieważ ten duży region zawiera bardzo niewiele genów kodujących białka. Chociaż onkogen MYC jest obecny w środowisku, ekspresja MYC nie ulega zmianie w niektórych nowotworach, co nie wystarcza do wyjaśnienia wysokiego ryzyka rozwoju różnych nowotworów.

Jest bardzo prawdopodobne, że w tym regionie znajdują się ważne, jeszcze nie odkryte onkogeny.

Man-Li Luo, główny badacz, profesor i zastępca dyrektora Centrum Badań Medycznych, Szpital im. Sun Yat-Sena, Uniwersytet Sun Yat-Sena

Chociaż lncRNA występuje w ludzkim genomie liczniej niż geny kodujące białka, ich funkcje są często słabo poznane, co przyćmiewa ich potencjalne znaczenie. Przykładem jest lncRNA FAM83H-AS1. Pomimo wyraźnych dowodów łączących jego nadekspresję ze złym rokowaniem w przypadku różnych nowotworów, mechanizm molekularny odpowiedzialny za jego rolę w progresji nowotworu pozostaje niejasny.

Zespół badawczy odkrył, że FAM83H-AS1 jest często amplifikowany i wysoce aktywny w tkankach nowotworowych. Wysoki poziom tej cząsteczki RNA wiąże się ze zmniejszoną odpornością przeciwnowotworową i gorszym wskaźnikiem przeżycia u pacjentów z rakiem piersi. Ważne jest to, że wyjaśniają, jak to działa. Naukowcy ujawniają, że FAM83H-AS1 przejmuje kluczową ścieżkę alarmową zwaną cGAS-STING. Zamiast wywoływać silną przeciwnowotworową odpowiedź interferonu, wysokie stężenia FAM83H-AS1 przesuwają szlak sygnalizacyjny w kierunku pronowotworowej odpowiedzi zapalnej kierowanej przez NF-κB. Przełącznik ten skutecznie wyłącza naturalne mechanizmy obronne organizmu, zamieniając ataki immunologiczne w zapalenie powodujące raka.

Wyniki te pokazują, że FAM83H-AS1 jest kluczowym onkogenem w regionie chromosomu 8q24. Termin „pustynia genowa” odnosi się wyłącznie do genów kodujących białka, ale nie do funkcjonalnych elementów niekodujących, takich jak ten centralny lncRNA. Istnieją inne „ciemne lasy” niekodujących regulacji, które czekają na odkrycie w genomach.

Biorąc pod uwagę, że nadekspresja FAM83H-AS1 wiąże się ze złym rokowaniem w przypadku wielu nowotworów, naukowcy uważają, że mechanizm unikania układu odpornościowego może nie ograniczać się do raka piersi. Ich praca wskazuje również bezpośrednio na wgląd terapeutyczny: nowotwory charakteryzujące się nadekspresją FAM83H-AS1 lub wynikającą z niej aktywacją NF-κB mogą być szczególnie podatne na terapię blokadą punktów kontrolnych.

Źródła: