Studiul dezvăluie modul în care celulele agresive de cancer de sân eludează apărarea imunitară

Studiul dezvăluie modul în care celulele agresive de cancer de sân eludează apărarea imunitară

Cu un nou studiu în jurnalBuletinul de ȘtiințăCercetătorii de la Spitalul Memorial Sun Yat-Sen al Universității Sun Yat-Sen au descoperit un nou mod în care celulele agresive de cancer de sân eludează apărarea imunitară. Această descoperire dezvăluie, de asemenea, o potențială slăbiciune care ar putea face aceste tumori foarte sensibile la imunoterapiile existente.

Se știe că multe celule canceroase au niveluri ridicate de deteriorare a ADN-ului și bucăți de ADN pot pătrunde în citoplasma celulei. Acest lucru declanșează un sistem de alarmă numit calea cGAS-STING, care declanșează un răspuns imun pentru a ataca tumora. Cu toate acestea, cercetătorii arată că unele tumori se apără cu o moleculă specifică numită FAM83H-AS1. Această moleculă acționează ca un comutator și deturnează sistemul de alarmă al corpului. Schimbă răspunsul imunitar de la un atac puternic anti-tumoral la o stare de inflamație cronică, pro-tumorală. Această schimbare ajută cancerul să stabilească un micromediu tumoral imunosupresiv care îi permite să crească.

În mod crucial, acest truc creează o gaură majoră de securitate. Același proces inflamator care protejează tumora determină, de asemenea, să producă cantități mari de o proteină numită PD-L1, o țintă importantă a medicamentului pentru imunoterapia cancerului. Prin urmare, tumorile devin foarte susceptibile la medicamentele de imunoterapie concepute pentru a bloca PD-L1. Cercetările arată că pacienții cu tumori care supraexprimă FAM83H-AS1 ar putea fi candidații ideali pentru aceste tratamente existente.

FAM83H-AS1 este un ARN lung noncoding (lncRNA) situat în cromozomul 8q24, o regiune adesea asociată cu riscul de cancer, dar considerată un „deșert genic”, deoarece această regiune mare conține foarte puține gene care codifică proteine. Deși oncogena MYC este prezentă în mediul înconjurător, expresia MYC nu este alterată în unele tumori, ceea ce nu este suficient pentru a explica riscul mare de a dezvolta diferite tumori.

Este foarte probabil ca această regiune să adăpostească oncogene importante care nu au fost descoperite încă.”

Man-Li Luo, investigator principal, profesor și director adjunct al Centrului de Cercetare Medicală, Spitalul Memorial Sun Yat-Sen, Universitatea Sun Yat-Sen

Deși lncRNA-urile sunt mai numeroase în genomul uman decât genele care codifică proteine, funcțiile lor sunt adesea prost înțelese, eclipsând importanța lor potențială. Un exemplu este lncRNA FAM83H-AS1. În ciuda dovezilor clare care leagă supraexpresia sa de un prognostic prost într-o varietate de tipuri de cancer, mecanismul molecular care conduce rolul său în progresia tumorii rămâne neclar.

Echipa de cercetare a descoperit că FAM83H-AS1 este adesea amplificat și foarte activ în țesuturile tumorale. Nivelurile ridicate ale acestei molecule de ARN sunt asociate cu imunitate antitumorală redusă și rate de supraviețuire mai scăzute la pacienții cu cancer de sân. Ceea ce contează este că ei explică cum funcționează. Cercetătorii dezvăluie că FAM83H-AS1 deturnează o cale de alarmă critică numită cGAS-STING. În loc să declanșeze un răspuns puternic de interferon anti-tumoral, concentrațiile mari de FAM83H-AS1 schimbă calea de semnalizare către un răspuns inflamator pro-tumoral condus de NF-κB. Acest comutator dezactivează efectiv apărarea naturală a organismului, transformând atacurile imune în inflamații care cauzează cancer.

Aceste rezultate demonstrează că FAM83H-AS1 este o oncogenă cheie în regiunea cromozomului 8q24. Termenul „deșert genic” se referă doar la genele care codifică proteine, dar nu și la elemente funcționale necodificatoare, cum ar fi acest lncARN central. Există și alte „păduri întunecate” cu reglementări necodificatoare care așteaptă să fie explorate în genom.

Având în vedere că supraexprimarea FAM83H-AS1 este asociată cu un prognostic prost în multe tipuri de cancer, cercetătorii cred că mecanismul său de evaziune imună ar putea să nu se limiteze la cancerul de sân. Lucrarea lor indică, de asemenea, direct o perspectivă terapeutică: tumorile caracterizate prin supraexprimarea FAM83H-AS1 sau activarea rezultată a NF-kB pot fi deosebit de susceptibile la terapia de blocare a punctelor de control.

Surse: