Študija razkriva, kako se agresivne celice raka dojke izognejo imunski obrambi

Študija razkriva, kako se agresivne celice raka dojke izognejo imunski obrambi

Z novo študijo v žurnaluZnanstveni biltenRaziskovalci v bolnišnici Sun Yat-Sen Memorial Hospital Univerze Sun Yat-Sen so odkrili nov način, kako se agresivne celice raka dojke izognejo imunski obrambi. To odkritje razkriva tudi potencialno šibkost, zaradi katere bi ti tumorji lahko postali zelo občutljivi na obstoječe imunoterapije.

Znano je, da imajo številne rakave celice visoko stopnjo poškodbe DNK in kosi DNK lahko vstopijo v celično citoplazmo. To sproži alarmni sistem, imenovan pot cGAS-STING, ki sproži imunski odziv za napad na tumor. Vendar pa raziskovalci kažejo, da se nekateri tumorji branijo s posebno molekulo, imenovano FAM83H-AS1. Ta molekula deluje kot stikalo in ugrabi alarmni sistem telesa. Spremeni imunski odziv iz močnega protitumorskega napada v stanje kroničnega, protumorskega vnetja. Ta premik pomaga raku vzpostaviti imunosupresivno tumorsko mikrookolje, ki mu omogoča rast.

Bistveno je, da ta trik ustvari veliko varnostno luknjo. Isti vnetni proces, ki ščiti tumor, povzroči tudi, da proizvaja velike količine beljakovine, imenovane PD-L1, ki je pomembna tarča zdravil za imunoterapijo raka. Zato postanejo tumorji zelo dovzetni za zdravila za imunoterapijo, ki so namenjena blokiranju PD-L1. Raziskave kažejo, da bi lahko bili bolniki s tumorji, ki prekomerno izražajo FAM83H-AS1, idealni kandidati za ta obstoječa zdravljenja.

FAM83H-AS1 je dolga nekodirajoča RNA (lncRNA), ki se nahaja v kromosomu 8q24, regiji, ki je pogosto povezana s tveganjem za nastanek raka, vendar velja za "gensko puščavo", ker ta velika regija vsebuje zelo malo genov, ki kodirajo beljakovine. Čeprav je onkogen MYC prisoten v okolju, izražanje MYC pri nekaterih tumorjih ni spremenjeno, kar pa ne zadošča za razlago visokega tveganja za razvoj različnih tumorjev.

Zelo verjetno je, da ta regija skriva pomembne onkogene, ki jih je treba še odkriti."

Man-Li Luo, glavni raziskovalec, profesor in namestnik direktorja Centra za medicinske raziskave, Spominska bolnišnica Sun Yat-Sen, Univerza Sun Yat-Sen

Čeprav je lncRNA v človeškem genomu več kot genov, ki kodirajo beljakovine, so njihove funkcije pogosto slabo razumljene, kar zasenči njihov potencialni pomen. Primer je lncRNA FAM83H-AS1. Kljub jasnim dokazom, ki povezujejo njegovo čezmerno izražanje s slabo prognozo pri različnih oblikah raka, molekularni stroji, ki poganjajo njegovo vlogo pri napredovanju tumorja, ostajajo nejasni.

Raziskovalna skupina je odkrila, da je FAM83H-AS1 pogosto pomnožen in zelo aktiven v tumorskih tkivih. Visoke ravni te molekule RNK so povezane z zmanjšano protitumorsko imunostjo in nižjo stopnjo preživetja pri bolnicah z rakom dojke. Pomembno je, da pojasnijo, kako deluje. Raziskovalci razkrivajo, da FAM83H-AS1 ugrabi kritično alarmno pot, imenovano cGAS-STING. Namesto da bi sprožile močan protitumorski interferonski odziv, visoke koncentracije FAM83H-AS1 premaknejo signalno pot proti protitumorskemu vnetnemu odzivu, ki ga poganja NF-κB. To stikalo učinkovito onemogoči naravno obrambo telesa in spremeni imunske napade v vnetje, ki povzroča raka.

Ti rezultati kažejo, da je FAM83H-AS1 ključni onkogen v regiji kromosoma 8q24. Izraz "genska puščava" se nanaša le na gene, ki kodirajo beljakovine, ne pa na funkcionalne nekodirajoče elemente, kot je ta osrednja lncRNA. Obstajajo še drugi »temni gozdovi« nekodirajoče regulacije, ki čakajo na raziskovanje v genomih.

Glede na to, da je čezmerna ekspresija FAM83H-AS1 povezana s slabo prognozo pri številnih oblikah raka, raziskovalci menijo, da njegov mehanizem imunske utaje morda ni omejen na raka dojke. Njihovo delo kaže tudi neposredno na terapevtski vpogled: tumorji, za katere je značilna čezmerna ekspresija FAM83H-AS1 ali posledična aktivacija NF-κB, so lahko še posebej dovzetni za terapijo blokade kontrolnih točk.

Viri: