Studie avslöjar hur aggressiva bröstcancerceller undviker immunförsvar

Studie avslöjar hur aggressiva bröstcancerceller undviker immunförsvar

Med en ny studie i tidskriftenVetenskapsbulletinForskare vid Sun Yat-Sen Memorial Hospital vid Sun Yat-Sen University har upptäckt ett nytt sätt att aggressiva bröstcancerceller undviker immunförsvar. Denna upptäckt avslöjar också en potentiell svaghet som kan göra dessa tumörer mycket känsliga för befintliga immunterapier.

Det är känt att många cancerceller har höga nivåer av DNA-skador och bitar av DNA kan komma in i cellens cytoplasma. Detta utlöser ett larmsystem som kallas cGAS-STING-vägen, som utlöser ett immunsvar för att attackera tumören. Forskare visar dock att vissa tumörer försvarar sig med en specifik molekyl som kallas FAM83H-AS1. Denna molekyl fungerar som en switch och kapar kroppens larmsystem. Det förändrar immunsvaret från en stark antitumörattack till ett tillstånd av kronisk protumörinflammation. Denna förändring hjälper cancern att etablera en immunsuppressiv tumörmikromiljö som gör att den kan växa.

Avgörande är att detta trick skapar ett stort säkerhetshål. Samma inflammatoriska process som skyddar tumören gör att den också producerar stora mängder av ett protein som kallas PD-L1, ett viktigt läkemedelsmål för cancerimmunterapi. Därför blir tumörerna mycket mottagliga för immunterapiläkemedel utformade för att blockera PD-L1. Forskning visar att patienter med tumörer som överuttrycker FAM83H-AS1 kan vara idealiska kandidater för dessa befintliga behandlingar.

FAM83H-AS1 är ett långt icke-kodande RNA (lncRNA) beläget i kromosom 8q24, en region som ofta förknippas med cancerrisk men som anses vara en "genöken" eftersom denna stora region innehåller mycket få proteinkodande gener. Även om MYC-onkogenen finns i miljön, förändras inte MYC-uttrycket i vissa tumörer, vilket inte är tillräckligt för att förklara den höga risken att utveckla olika tumörer.

Det är mycket troligt att denna region hyser viktiga onkogener som ännu inte har upptäckts."

Man-Li Luo, huvudutredare, professor och biträdande chef för Medical Research Center, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University

Även om lncRNA är fler i det mänskliga genomet än proteinkodande gener, är deras funktioner ofta dåligt förstådda, vilket överskuggar deras potentiella betydelse. Ett exempel är lncRNA FAM83H-AS1. Trots tydliga bevis som kopplar dess överuttryck till dålig prognos i en mängd olika cancerformer, är det molekylära maskineriet som driver dess roll i tumörprogression fortfarande oklart.

Forskargruppen upptäckte att FAM83H-AS1 ofta är förstärkt och mycket aktiv i tumörvävnader. Höga nivåer av denna RNA-molekyl är förknippade med minskad antitumörimmunitet och sämre överlevnad hos bröstcancerpatienter. Det viktiga är att de förklarar hur det fungerar. Forskare avslöjar att FAM83H-AS1 kapar en kritisk larmväg som kallas cGAS-STING. Istället för att utlösa ett starkt antitumörinterferonsvar, skiftar höga koncentrationer av FAM83H-AS1 signalvägen mot ett NF-KB-drivet protumörinflammatoriskt svar. Denna omkopplare inaktiverar effektivt kroppens naturliga försvar och förvandlar immunattacker till cancerframkallande inflammation.

Dessa resultat visar att FAM83H-AS1 är en nyckelonkogen inom kromosom 8q24-regionen. Termen "genöken" hänvisar endast till proteinkodande gener, men inte till funktionella icke-kodande element som detta centrala lncRNA. Det finns andra "mörka skogar" av icke-kodande reglering som väntar på att utforskas i genomen.

Med tanke på att överuttryck av FAM83H-AS1 är associerat med dålig prognos i många cancerformer, tror forskarna att dess immunförsvarsmekanism kanske inte är begränsad till bröstcancer. Deras arbete pekar också direkt på en terapeutisk insikt: tumörer som kännetecknas av överuttryck av FAM83H-AS1 eller den resulterande aktiveringen av NF-KB kan vara särskilt mottagliga för kontrollpunktsblockadterapi.

Källor: