Studie identifiziert genetischen Fingerabdruck neuropathischer Schmerzneuronen

Forscher der University of Texas in Dallas und ihre internationalen Kollegen haben die molekulare Signatur menschlicher schlafender – oder stiller – Nozizeptoren bestimmt: sensorische Neuronen, die nicht auf Berührung oder Druck reagieren, aber die Hauptverursacher neuropathischer Schmerzen sind.

Die Ergebnisse legen einen möglichen Weg für die Suche nach Wirkstoffzielen zur Linderung chronischer Schmerzen nahe, sagte Dr. Ted Price BS’97, Ashbel Smith Professor für Neurowissenschaften an der School of Behavioral and Brain Sciences (BBS) und Mitautor der am 4. Februar in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Zelle.

Aus direkten physiologischen Erkenntnissen des Menschen wissen wir, dass diese Zellen bei neuropathischen Schmerzen wichtig sind. Jetzt können wir sie auf der Genexpressionsebene mit erstaunlicher Detailgenauigkeit identifizieren. Dies wird es Forschern ermöglichen, mit der Arbeit an Zielen zur Manipulation dieser Zellen zu beginnen, was in der Zukunft zu sehr spannenden Entwicklungen führen könnte.“

Dr. Ted Price, Direktor des UT Dallas Center for Advanced Pain Studies

Schlafende Nozizeptoren sind eine besondere Klasse sensorischer Neuronen, die spontan aktiv werden und ohne erkennbaren Reiz anhaltende Schmerzen verursachen können. Dies macht sie zu wesentlichen Bestandteilen der neuropathischen Schmerzen, unter denen etwa 20 % der amerikanischen Erwachsenen leiden.

Die Zellkörper schlafender Nozizeptoren befinden sich in den Spinalganglien, Nervenzellen, die nahe der Basis der Wirbelsäule gebündelt sind und sensorische Signale vom peripheren Nervensystem an das Zentralnervensystem weiterleiten. Die Axone und Dendriten, die aus jeder Zelle herausragen und elektrische Signale übertragen, sind lang und mit der Haut verbunden. Obwohl die funktionellen Eigenschaften dieser Fasern seit langem bekannt sind, blieben ihre charakteristischen molekularen Eigenschaften unklar.

„Bei Menschen mit diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie und Fibromyalgie wurden aktive Schlaf-Nozizeptoren gefunden“, sagte Price. „Es gibt auch zahlreiche Studien zu neuropathischen Schmerzen, die keine Ursache fanden. Wenn man irgendeine Art von sensorischem Neuron als Hauptverursacher der spontanen, stechenden Schmerzen von Neuropathiepatienten bezeichnen würde, dann wären es diese schlafenden Nozizeptoren.“

Unter der Leitung der korrespondierenden Autorin Dr. Angelika Lampert, Professorin für Neurophysiologie an der RWTH Aachen in Deutschland, nutzten die Forscher hochauflösende Aufzeichnungen der elektrischen Aktivität einzelner Neuronen sowie Techniken, die die genetische Aktivität der Neuronen auslesen, um schlafende Nozizeptoren in der breiteren Nervenpopulation zu identifizieren.

Um das charakteristische molekulare Profil der Neuronen zu entdecken, verwendeten die deutschen Forscher zunächst isolierte Rückenwurzelganglien von Schweinen, da schlafende Nozizeptoren in der Haut von Schweinen denen des Menschen sehr ähneln. Speziesübergreifende Analysen bestätigten, dass in sensorischen Neuronen von Schweinen und Menschen dieselben molekularen Marker vorhanden sind. Beide sind zum Teil durch das Vorhandensein des Onkostatin-M-Rezeptors auf der Zelle und des Neuropeptids Somatostatin gekennzeichnet, das die Freisetzung verschiedener Hormone unterdrückt.

„Unsere Arbeit schafft einen neuen konzeptionellen Rahmen für das Verständnis der Entstehung neuropathischer Schmerzen auf molekularer Ebene und eröffnet konkrete Perspektiven für die Entwicklung gezielter Therapien“, sagte Lampert.

Der mitkorrespondierende Autor Dr. Shreejoy Tripathy, außerordentlicher Professor für Psychiatrie an der University of Toronto, leitete die bioinformatische Integration der Patch-Sequenzierungsdaten und verknüpfte die funktionellen Eigenschaften der Neuronen mit ihren Genexpressionsprofilen, um neuronale Subtypen zu identifizieren, deren Aktivität der von schlafenden Nozizeptoren ähnelte.

„Durch diese Zusammenarbeit entstand ein Rosetta-Stein für die Schmerzforschung, der den elektrischen Fingerabdruck schlafender Nozizeptoren mit einer bestimmten genetischen Signatur abgleicht“, sagte Tripathy.

Lampert sagte: „Da wir nun alle Informationen über die verschiedenen Gene haben, die in schlafenden Nozizeptoren exprimiert werden, können wir wirklich mit der Suche nach einem Einstiegspunkt beginnen, um sie wieder in den Normalzustand zu versetzen.“

Co-Zweitautorin Marisol Mancilla Moreno, eine Doktorandin der Kognitions- und Neurowissenschaften in Prices Labor, leitete den Teil des Projekts, der sich mit der räumlichen Sequenzierung beschäftigte, die verwendet wird, um zu zeigen, welche Gene in verschiedenen Zelltypen besonders aktiv sind.

„Wir hoffen nun, ein Medikamentenforschungsprojekt starten zu können, um zu versuchen, diese Zellen zum Schweigen zu bringen“, sagte Price. „Der Datensatz, den wir über die molekularen Eigenschaften dieser Zellen erstellt haben, ist so umfassend, dass die Modellierung äußerst aufschlussreich sein wird.“

Das Forschungsteam umfasste auch Beiträge aus dem Program to Reveal and Evaluate Cells-to-gene Information that Specify Intricacies, Origins, and the Nature (PRECISION) of Human Pain Network, das von der Helping to End Addiction Long-term Initiative der National Institutes of Health (NIH) finanziert wird, die ins Leben gerufen wurde, um wissenschaftliche Lösungen für die Opioidkrise in den USA zu beschleunigen

„Das PRECISION Network hat unschätzbare menschliche Daten generiert, die für dieses Projekt von wesentlicher Bedeutung waren“, sagte Price. „Alle an diesem Projekt Beteiligten sind sehr offen und daran interessiert, gemeinsam wissenschaftliche Fortschritte zu erzielen. Alle haben voll und ganz zugestimmt, dank der großartigen Führung von Angelika an der Spitze des Projekts.“

Lampert sagte: „Wenn Sie erkennen, welche Art von Team Sie zur Beantwortung dieser Fragen zusammenstellen müssen, wenden Sie sich an die besten Leute, die Sie in jedem Teil des Projekts finden können – Kooperationspartner, mit denen Sie wissen, dass Sie Projekte vorantreiben können und mit denen Sie gerne zusammenarbeiten. Der Erfolg der Studie hängt von der engen Integration spezialisierter Zentren wie der UT Dallas ab. Diese Arbeit zeigt die Kraft der interdisziplinären und internationalen Zusammenarbeit.“

Weitere mit der UT Dallas verbundene Autoren sind Dr. Diana Tavares Ferreira, Assistenzprofessorin für Neurowissenschaften; Neurowissenschaftlerin Stephanie Shiers PhD’19; Neurowissenschaftler Ishwarya Sankaranarayanan PhD’22; und Nikhil N. Inturi MS’25.

Weitere Mitwirkende sind der Harvard Medical School, dem King’s College Hospital in London, dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen sowie den Universitäten Heidelberg und Bonn, beide in Deutschland, angeschlossen.

Zu den Finanzierungsquellen gehörten Zuschüsse des NIH (U19NS130608); die Deutsche Forschungsgemeinschaft; das Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen; der Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada; die Canadian Institutes of Health Research; die Rita Allen Foundation; die Autismus-Forschungsinitiative der Simons Foundation; und der Burroughs Wellcome Fund.

Quellen: