TIFR-Forscher identifizieren Proteine, die für das Überleben und die Funktion vomeronasaler sensorischer Neuronen essentiell sind

Forscher am Tata Institute of Fundamental Research (TIFR) in Hyderabad haben ein Säugetierprotein namens Cnpy1 (Canopy1) identifiziert, das für das Überleben und die Funktion vomeronasaler sensorischer Neuronen bei Mäusen essentiell ist. Die in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Studie zeigt, dass Cnpy1 als spezialisierter endoplasmatischer Retikulum-assoziierter Faktor fungiert, der für die Aufrechterhaltung funktioneller Rezeptorkomplexe in diesen Neuronen erforderlich ist und es ihnen ermöglicht, in einer ungewöhnlich hohen ER-Stress-ähnlichen Umgebung zu gedeihen.

Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf dem Vomeronasalorgan (VNO), einer speziellen Sinnesstruktur, die sich in der Nasenhöhle vieler Wirbeltiere befindet. Es erkennt Pheromone, chemische Signale, die Verhaltensweisen wie Paarung, Aggression und Raubtiervermeidung beeinflussen. Neuronen im VNO sind auf spezielle Rezeptoren angewiesen, um diese Hinweise zu erkennen und Signale an das Gehirn zu übermitteln. Im Gegensatz zu den meisten Neuronen regenerieren sich VNO-Neuronen kontinuierlich und weisen ungewöhnliche zelluläre Merkmale auf.

Frühere Arbeiten des Forschungsteams zeigten, dass eine Untergruppe dieser Neuronen ein ausgeklügeltes und erweitertes endoplasmatisches Retikulum (ER) entwickelt, das zelluläre Kompartiment, das für die Proteinfaltung und Qualitätskontrolle verantwortlich ist. Dieses ER ist mit ungewöhnlich hohen Mengen an Proteinen, sogenannten Chaperonen, angereichert, die bei der Faltung neu synthetisierter Proteine ​​helfen.

Bei den meisten Zelltypen wäre eine solche ER-Konfiguration mit pathologischem ER-Stress verbunden, der durch eine Ansammlung fehlgefalteter Proteine ​​verursacht wird und letztendlich zum Zelltod führt. In diesen Neuronen scheint jedoch das mit Chaperonen angereicherte erweiterte ER ein normales Merkmal ihrer Physiologie zu sein, was darauf hindeutet, dass sie spezielle ER-assoziierte Faktoren benötigen, um die Proteinhomöostase und das langfristige Überleben aufrechtzuerhalten.

In der aktuellen Studie identifizieren GVS Devakinandan, Adish Dani und Kollegen Cnpy1 als einen solchen Proteinfaktor, der selektiv im ER von VNO-Neuronen vorhanden ist, wo er mit Pheromonrezeptoren assoziiert. Obwohl Cnpy1 erstmals im Zebrafisch beschrieben wurde, galt es lange Zeit als nicht funktionsfähig bei Säugetieren. Die neue Studie identifiziert eine bisher unbekannte Region des Gens und zeigt, dass in Mäusen ein vollständiges, funktionelles Protein vorhanden ist.

Anschließend erzeugte die Gruppe Mäuse, denen Cnpy1 fehlt. Solche Cnpy1-defizienten Mäuse zeigten eine verringerte Aktivierung von VNO-Neuronen durch Reize von Raubtieren und anderen Geschlechtern sowie ein deutliches Defizit im territorialen Aggressionsverhalten der Männchen. Die Forscher fanden heraus, dass sich diese VNO-Neuronen zwar vor der Geburt normal entwickeln, nach der Geburt jedoch in Abwesenheit von Cnpy1 einer beschleunigten Degeneration unterliegen. Überraschenderweise erreichten sensorische Rezeptoren auch ohne Cnpy1 die Zelloberfläche, was darauf hindeutet, dass das Protein nicht für den Rezeptortransport erforderlich ist. Stattdessen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Cnpy1 eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Rezeptorfunktionalität oder -stabilität in einer anspruchsvollen zellulären Umgebung spielt.

Insgesamt verdeutlichen ihre Ergebnisse eine ungewöhnliche Anpassung in sensorischen Neuronen, bei der ein erhöhter ER-stressähnlicher Zustand eher als Teil der normalen Zellfunktion übernommen als vermieden werden kann, wobei Faktoren wie Cnpy1 eine solche Anpassung ermöglichen.

Die Studie könnte auch weitreichendere Auswirkungen haben. Ähnliche Stressreaktionswege werden häufig in Krebszellen aktiviert, die trotz Bedingungen überleben, die normalerweise den Zelltod auslösen würden. Das Verständnis, wie VNO-Neuronen solchen Stress bewältigen, könnte Einblicke in diese Prozesse in anderen biologischen Kontexten liefern.

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