Fokussierter Ultraschall in Kombination mit Chemotherapie verbessert das Überleben von Glioblastompatienten

Fokussierter Ultraschall in Kombination mit Chemotherapie verbessert das Überleben von Glioblastompatienten

Patienten mit der tödlichsten Form von Hirnkrebs, dem Glioblastom, die MRT-gesteuerten fokussierten Ultraschall mit Standard-Chemotherapie erhielten, verzeichneten in einer bahnbrechenden Studie mit 34 Patienten unter der Leitung von Forschern der University of Maryland School of Medicine (UMSOM) eine um fast 40 Prozent höhere Gesamtüberlebenszeit. Dies ist das erste Mal, dass Forscher einen potenziellen Überlebensvorteil durch die Verwendung von fokussiertem Ultraschall zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke nachgewiesen haben, um die Abgabe der Chemotherapie an die Tumorstelle bei Hirntumorpatienten nach einer Operation zu verbessern.

Unsere Ergebnisse sind sehr ermutigend. Der Einsatz von fokussiertem Ultraschall zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke und zur Durchführung einer Chemotherapie könnte die Überlebensrate der Patienten erheblich steigern, was andere laufende Studien bestätigen und erweitern wollen.“

Graeme Woodworth, MD, Studienleiter, Professor und Lehrstuhlinhaber für Neurochirurgie an der UMSOM und leitender Neurochirurg am University of Maryland Medical Center (UMMC)

Die Ergebnisse dieser bahnbrechenden Sicherheits-, Durchführbarkeits- und Vergleichsstudie umfassten Glioblastompatienten, denen fokussierter Ultraschall verabreicht wurde, um ihre Blut-Hirn-Schranke zu öffnen, bevor sie eine Chemotherapie erhielten; Sie wurden einer streng ausgewählten Kontrollgruppe von 185 Glioblastompatienten mit ähnlichen Merkmalen zugeordnet, die die Standarddosis des Chemotherapeutikums Temozolomid erhielten, ohne fokussierten Ultraschall zu erhalten. Die Studienteilnehmer wurden zunächst operativ behandelt, um ihren Gehirntumor zu entfernen, gefolgt von sechs Wochen Chemotherapie und Bestrahlung sowie bis zu sechs monatlichen Behandlungen mit fokussiertem Ultraschall plus Temozolomid.

Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht und zeigen, dass die Studienteilnehmer im Mittel fast 14 Monate progressionsfreies Überleben hatten, verglichen mit acht Monaten in der Kontrollgruppe. Im Hinblick auf das Gesamtüberleben lebten die Studienteilnehmer im Durchschnitt länger als 30 Monate, verglichen mit 19 Monaten in der Kontrollgruppe.

Die Studie baut auf mehr als einem Jahrzehnt intensiver Forschung auf, um die Sicherheit und Durchführbarkeit der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mittels fokussiertem Ultraschall zunächst in Tierversuchen und dann an Patienten zu testen. Es wurde von Dr. Woodworth geleitet und am UMMC und an vier weiteren klinischen Standorten durchgeführt, die mit der University of Toronto, der Harvard University, der University of Virginia und der West Virginia University verbunden sind. „Wir haben auch gezeigt, dass dies eine nützliche Technik sein könnte, die es uns ermöglicht, Patienten besser zu überwachen, um festzustellen, ob ihr Hirntumor fortgeschritten ist“, sagte Dr. Woodworth, der auch als Direktor des Hirntumorprogramms am University of Maryland Marlene and Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center (UMGCCC) fungiert.

Er und sein Team zeigten, dass die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke den Einsatz einer „Flüssigkeitsbiopsie“ erleichterte, einem Bluttest, der Krebsbiomarker erkennt, zu denen DNA-Fragmente, Proteine ​​und andere Bestandteile aus der flüssigen Umgebung rund um die Tumorstelle gehören können.

Solche Biomarker wurden bei anderen Krebsarten verwendet, um festzustellen, ob der Tumor stabil geblieben ist oder das Potenzial hat, fortzuschreiten oder sogar Metastasen zu bilden. Bisher wurden diese Tests jedoch nicht bei Patienten mit Hirntumor eingesetzt, da die meisten Bestandteile aufgrund der Blut-Hirn-Schranke nie vom Gehirn in die Blutbahn gelangen können.
„Es wurde festgestellt, dass diese flüssigen Biomarker eng mit den Patientenergebnissen im Zeitverlauf, dem progressionsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben übereinstimmen“, sagte Dr. Woodworth.

Während Temozolomid die Standardbehandlung für Glioblastome ist, wird das Medikament typischerweise durch die Blut-Hirn-Schranke blockiert. Studien zeigen, dass bei Patienten weniger als 20 Prozent davon das Gehirn erreichen. In dieser Studie wurde nicht die genaue Menge an Temozolomid ermittelt, die bei jedem Patienten das Gehirn erreicht. Frühere Studien haben jedoch gezeigt, dass das Öffnen der Blut-Hirn-Schranke vor der Verabreichung einer Chemotherapie die Menge, die an der ursprünglichen Tumorstelle ankommt, drastisch erhöhen kann.

Das Glioblastom ist die häufigste und tödlichste Form eines bösartigen Hirntumors. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 5,5 Prozent und die Patienten leben nach der Diagnose durchschnittlich 14 bis 16 Monate, wenn sie mit einer Operation, Bestrahlung und gegebenenfalls Chemotherapie behandelt werden. Die bösartige Erkrankung tritt auch nach der Entfernung fast immer erneut auf, da nach der Behandlung noch infiltrierende Krebszellen zurückbleiben.

Die Blut-Hirn-Schranke ist ein spezialisiertes Netzwerk aus Gefäß- und Gehirnzellen, das als Sicherheitssystem des Gehirns zum Schutz vor dem Eindringen gefährlicher Toxine und Mikroben fungiert. Es kann vorübergehend mit einem speziellen fokussierten Ultraschallgerät geöffnet werden. Dieser Prozess beginnt mit der Injektion mikroskopisch kleiner, mit Edelgas gefüllter Bläschen in den Blutkreislauf des Patienten. Mithilfe einer MRT werden bestimmte Hirnregionen gezielt anvisiert, während die injizierten Mikrobläschen zirkulieren.

„Bei der Anregung durch Ultraschallwellen geringer Intensität oszillieren die Mikrobläschen im Energiefeld und verursachen vorübergehende mechanische Störungen in den Wänden der Blutgefäße des Gehirns“, sagte Pavlos Anastasiadis, PhD, Assistenzprofessor für Neurochirurgie an der UMSOM und Experte für Ultraschallbiophysik.

Frühere Studien unter der Leitung von Dr. Woodworth und den Co-Forschern dieser Studie zeigten, dass die vorübergehende Öffnung der Blut-Hirn-Schranke bei Hirntumorpatienten sicher und durchführbar durchgeführt werden kann. Er und sein Team führten dieses Verfahren 2018 am UMMC beim ersten Hirntumorpatienten in den USA durch, nachdem die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die erste klinische Studie genehmigt hatte.

„Dr. Woodworths Ergebnisse sind äußerst aufregend und ein bedeutender Fortschritt für das Fachgebiet“, sagte Taofeek K. Owonikoko, MD, PhD, UMGCCC-Geschäftsführer. „Patienten mit Glioblastom hatten nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten, und UMGCCC ist stolz darauf, an vorderster Front der Bemühungen zu stehen, diesen Patienten und ihren Familien Hoffnung zu geben.“

Zukünftige Studien könnten fokussierten Ultraschall zusammen mit anderen Chemotherapeutika verwenden, um die Wirksamkeit von Medikamenten zu testen, die aufgrund ihrer Unwirksamkeit beim Überwinden der Blut-Hirn-Schranke nie bei Hirntumoren eingesetzt wurden.

„Diese bahnbrechende Studie hat ein potenziell neues prognostisches und therapeutisches Paradigma für die 15.000 Amerikaner geschaffen, bei denen jedes Jahr diese tödliche Form von Hirntumor diagnostiziert wird“, sagte UMSOM-Dekan Mark T. Gladwin, MD, John Z. und Akiko K. Bowers Distinguished Professor und Vizepräsident für medizinische Angelegenheiten an der University of Maryland, Baltimore. „Die Freisetzung von Biomarkern in den Blutkreislauf bietet eine mögliche neue Methode zur einfachen und routinemäßigen Überwachung von Gehirnregionen, ohne dass invasive Biopsien erforderlich sind. Die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu öffnen, könnte auch dazu führen, dass neue Therapeutika getestet werden, um festzustellen, ob sie weitere lebensverlängernde Vorteile bieten.“

„Für die Tausenden von Menschen, die jedes Jahr diese verheerende Diagnose erhalten, kann die Bedeutung dieses Fortschritts nicht hoch genug eingeschätzt werden“, sagte Bert W. O’Malley, MD, Präsident und CEO von UMMC. „Der Erfolg dieser Studie bringt neuen Schwung und beschleunigt die Erforschung gezielter Therapien für Glioblastome und andere Hirntumoren weiter. Die Hoffnung für diese Familien wurde neu definiert.“

Dr. Woodworth ist außerdem Co-Leiter einer größeren diagnostikorientierten zentralen Ultraschallstudie bei Glioblastompatienten namens LIBERATE (NCT05383872) in Zusammenarbeit mit ReFOCUSED (The Research Consortium for Transcranial Focused UltraSound-Enhanced Drug Delivery & Diagnostics). ReFOCUSED ist eine wachsende Gruppe von Forschern an über 20 Standorten in ganz Nordamerika, deren Ziel es ist, die neuen Möglichkeiten zu nutzen, die MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall bietet die klinischen Ergebnisse von Hirnerkrankungen verbessern. Die Registrierung für die LIBERATE-Studie ist derzeit geschlossen.

Diese Studie wurde vom Gerätehersteller Insightec Inc. (Miami, FL), einem auf MRT-gesteuerte Ultraschallgeräte spezialisierten Unternehmen, und den National Institutes of Health (NIH) (R21NS113016) finanziert.

Quellen: