Ultrassom focalizado combinado com quimioterapia melhora a sobrevida em pacientes com glioblastoma

Ultrassom focalizado combinado com quimioterapia melhora a sobrevida em pacientes com glioblastoma

Pacientes com a forma mais mortal de câncer cerebral, o glioblastoma, que receberam ultrassom focalizado guiado por ressonância magnética com quimioterapia padrão, experimentaram um aumento de quase 40% na sobrevida global em um estudo inovador com 34 pacientes liderado por pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Maryland (UMSOM). Esta é a primeira vez que os pesquisadores demonstram um benefício potencial de sobrevivência do uso do ultrassom focalizado para abrir a barreira hematoencefálica e melhorar a administração de quimioterapia no local do tumor em pacientes com tumor cerebral após a cirurgia.

Nossos resultados são muito encorajadores. Usar ultrassom focado para abrir a barreira hematoencefálica e administrar quimioterapia poderia aumentar significativamente a sobrevivência dos pacientes, o que outros estudos em andamento esperam confirmar e expandir.”

Graeme Woodworth, MD, investigador principal, professor e presidente de neurocirurgia da UMSOM e neurocirurgião sênior do Centro Médico da Universidade de Maryland (UMMC)

Os resultados deste estudo inovador de segurança, viabilidade e comparativo incluíram pacientes com glioblastoma que receberam ultrassom focalizado para abrir a barreira hematoencefálica antes de receber quimioterapia; Eles foram designados para um grupo de controle estritamente selecionado de 185 pacientes com glioblastoma com características semelhantes que receberam a dose padrão do medicamento quimioterápico temozolomida sem receber ultrassom focalizado. Os participantes do estudo inicialmente receberam cirurgia para remover o tumor cerebral, seguida de seis semanas de quimioterapia e radiação, e até seis tratamentos mensais de ultrassom focalizado mais temozolomida.

Os resultados foram publicados na revista Lancet Oncology e mostram que os participantes do estudo tiveram uma mediana de quase 14 meses de sobrevida livre de progressão, em comparação com oito meses no grupo de controle. Em termos de sobrevivência global, os participantes do estudo viveram em média mais de 30 meses, em comparação com 19 meses no grupo de controlo.

O estudo baseia-se em mais de uma década de pesquisas intensivas para testar a segurança e a viabilidade da abertura da barreira hematoencefálica usando ultrassom focalizado, primeiro em estudos com animais e depois em pacientes. Foi escrito pelo Dr. Woodworth, liderado e conduzido na UMMC e em quatro outros centros clínicos afiliados à Universidade de Toronto, à Universidade de Harvard, à Universidade da Virgínia e à Universidade da Virgínia Ocidental. “Também mostramos que esta pode ser uma técnica útil que nos permite monitorar melhor os pacientes para determinar se o tumor cerebral progrediu”, disse o Dr. Woodworth, que também atua como diretor do programa de tumor cerebral da Universidade de Maryland Marlene e Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center (UMGCCC).

Ele e sua equipe mostraram que a abertura da barreira hematoencefálica facilitou o uso de uma “biópsia líquida”, um exame de sangue que detecta biomarcadores de câncer que podem incluir fragmentos de DNA, proteínas e outros componentes do ambiente fluido ao redor do local do tumor.

Esses biomarcadores têm sido usados ​​em outros tipos de câncer para determinar se o tumor permaneceu estável ou tem potencial para progredir ou mesmo metastatizar. No entanto, estes testes não foram utilizados anteriormente em pacientes com cancro cerebral porque a maioria dos componentes nunca consegue passar do cérebro para a corrente sanguínea devido à barreira hematoencefálica.
“Descobriu-se que esses biomarcadores líquidos se correlacionam estreitamente com os resultados dos pacientes ao longo do tempo, com a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global”, disse o Dr.

Embora a temozolomida seja o tratamento padrão para o glioblastoma, a droga é normalmente bloqueada pela barreira hematoencefálica. Estudos mostram que, nos pacientes, menos de 20% chega ao cérebro. Este estudo não determinou a quantidade exata de temozolomida que chega ao cérebro de cada paciente. No entanto, estudos anteriores demonstraram que a abertura da barreira hematoencefálica antes da administração da quimioterapia pode aumentar drasticamente a quantidade que atinge o local original do tumor.

O glioblastoma é a forma mais comum e mortal de tumor cerebral maligno. A taxa de sobrevivência em 5 anos é de apenas 5,5% e os pacientes vivem em média 14 a 16 meses após o diagnóstico quando tratados com cirurgia, radiação e, se necessário, quimioterapia. A doença maligna quase sempre reaparece mesmo após a remoção porque as células cancerígenas infiltrantes permanecem após o tratamento.

A barreira hematoencefálica é uma rede especializada de células vasculares e cerebrais que atua como sistema de segurança do cérebro para proteger contra a invasão de toxinas e micróbios perigosos. Ele pode ser aberto temporariamente usando um dispositivo especial de ultrassom focalizado. Este processo começa com a injeção de bolhas microscópicas cheias de gás inerte na corrente sanguínea do paciente. Uma ressonância magnética é usada para atingir regiões específicas do cérebro enquanto as microbolhas injetadas circulam.

“Quando estimuladas por ondas de ultrassom de baixa intensidade, as microbolhas oscilam no campo de energia e causam distúrbios mecânicos temporários nas paredes dos vasos sanguíneos do cérebro”, disse Pavlos Anastasiadis, PhD, professor assistente de neurocirurgia na UMSOM e especialista em biofísica de ultrassom.

Estudos anteriores liderados pelo Dr. Woodworth e co-investigadores neste estudo demonstraram que a abertura temporária da barreira hematoencefálica em pacientes com tumor cerebral pode ser realizada de forma segura e viável. Ele e sua equipe realizaram este procedimento na UMMC em 2018 no primeiro paciente com tumor cerebral nos Estados Unidos, depois que a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o primeiro ensaio clínico.

"Os resultados do Dr. Woodworth são extremamente emocionantes e um avanço significativo para o campo", disse Taofeek K. Owonikoko, MD, PhD, diretor executivo do UMGCCC. “Os pacientes com glioblastoma tiveram poucas opções de tratamento eficazes e a UMGCCC orgulha-se de estar na vanguarda dos esforços para proporcionar esperança a estes pacientes e às suas famílias.”

Estudos futuros poderiam usar o ultrassom focalizado junto com outros medicamentos quimioterápicos para testar a eficácia de medicamentos que nunca foram usados ​​em tumores cerebrais devido à sua ineficácia em cruzar a barreira hematoencefálica.

“Este estudo inovador criou um paradigma prognóstico e terapêutico potencialmente novo para os 15.000 americanos diagnosticados com esta forma mortal de câncer cerebral a cada ano”, disse o reitor da UMSOM, Mark T. Gladwin, MD, John Z. e Akiko K. Bowers, professor ilustre e vice-presidente de assuntos médicos da Universidade de Maryland, Baltimore. "A liberação de biomarcadores na corrente sanguínea oferece um novo método potencial para monitorar regiões cerebrais de maneira fácil e rotineira, sem a necessidade de biópsias invasivas. A capacidade de abrir a barreira hematoencefálica também pode levar ao teste de novas terapêuticas para determinar se elas oferecem benefícios adicionais para prolongar a vida."

“Para os milhares de pessoas que recebem este diagnóstico devastador todos os anos, a importância deste progresso não pode ser exagerada”, disse Bert W. O’Malley, MD, presidente e CEO da UMMC. "O sucesso deste estudo traz um novo impulso e acelera ainda mais a investigação em terapias específicas para o glioblastoma e outros tumores cerebrais. A esperança para estas famílias foi redefinida."

Woodworth também é co-líder de um estudo maior de ultrassom com foco no diagnóstico em pacientes com glioblastoma chamado LIBERATE (NCT05383872) em colaboração com ReFOCUSED (The Research Consortium for Transcranial Focused UltraSound-Enhanced Drug Delivery & Diagnostics). ReFOCUSED é um grupo crescente de pesquisadores em mais de 20 locais na América do Norte cujo objetivo é explorar as novas oportunidades que o ultrassom focado guiado por ressonância magnética oferece para melhorar os resultados clínicos de doenças cerebrais. As inscrições para o estudo LIBERATE estão atualmente encerradas.

Este estudo foi financiado pelo fabricante de dispositivos Insightec Inc. (Miami, FL), uma empresa especializada em dispositivos de ultrassom guiados por ressonância magnética, e pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) (R21NS113016).

Fontes: