Комбинираната терапия предлага надежда за пациенти с AML, изправени пред лекарствена резистентност

Комбинираната терапия предлага надежда за пациенти с AML, изправени пред лекарствена резистентност

Изследователски екип от Университета по здравеопазване и наука в Орегон откри нова обещаваща лекарствена комбинация, която може да помогне на хората с остра миелоидна левкемия да преодолеят резистентността към едно от най-често срещаните лечения от първа линия.

В проучване, публикувано днес вКлетъчни доклади медицинаИзследователите анализираха повече от 300 проби от пациенти с остра миелоидна левкемия (AML) и откриха, че комбинирането на венетоклакс, стандартно лекарство за AML, с палбоциклиб, инхибитор на клетъчния цикъл, който понастоящем е одобрен за рак на гърдата, произвежда значително по-силна и по-трайна анти-левкемична активност от венетоклакс самостоятелно. Резултатите са потвърдени в проби от човешки тъкани, както и в миши модели, носещи човешки клетки от левкемия.

„От 25-те тествани лекарствени комбинации, венетоклакс плюс палбоциклиб беше най-ефективният. Това наистина ни мотивира да се задълбочим в това защо работи толкова добре – и защо изглежда, че преодолява резистентността, наблюдавана при текущата терапия“, каза Мелиса Стюарт, Ph.D., научен асистент в OHSU и водещ автор на изследването.

Повече от 20 000 американци са диагностицирани с AML всяка година, което го прави една от най-често срещаните и агресивни форми на левкемия.

Голямо предизвикателство: резистентност към лекарства

Тъй като лекарството беше одобрено от Администрацията по храните и лекарствата през 2019 г., венетоклакс в комбинация с азацитидин бързо се превърна в лечение на избор за много хора с AML. Но съпротивлението остава почти универсален проблем.

„За съжаление почти всеки ще има лекарствена резистентност в даден момент“, каза съответният автор на изследването Джефри Тайнър, доктор по философия, професор по клетъчна биология, биология на развитието и рака в Медицинския факултет на OHSU.

Този режим е подобрил първоначалните нива на отговор и качеството на живот, но петгодишната преживяемост за AML все още е само около 25% до 40%. Имаме много работа.”

Джефри Тайнър, Факултет по медицина, OHSU

Tyner, един от ръководителите на националната програма Beat AML 1.0, каза, че новото проучване се основава директно на работата на тази национална инициатива за трансформиране и разширяване на лечението на AML.

„Тази комбинация беше номинирана въз основа на данните от Beat AML и д-р Стюарт потвърди тази прогноза, показвайки не само, че работи, но и защо“, каза Тайнър.

Проучването установи, че AML клетките, изложени само на венетоклакс, се опитват да се адаптират чрез увеличаване на производството на протеини, промяна, която им помага да оцелеят. Добавянето на palbociclib, лекарство, одобрено за рак на гърдата, блокира тази адаптация чрез регулиране на машината за производство на протеин в клетката.

„Проби от пациенти, които реагираха силно на комбинацията, показаха значително намаляване на регулацията на гените, участващи в протеиновия синтез“, каза Стюарт. „Това беше голяма следа.“

Анализ на CRISPR за целия геном също установи, че докато венетоклакс сам по себе си става по-ефективен, когато гените за производство на протеини са загубени, комбинираната терапия не разчита на същата чувствителност - знак, че двете лекарства работят заедно, за да нарушат множество пътища на оцеляване.

Изследователският екип тества комбинацията, използвайки миши модели, имплантирани с човешки AML клетки, които носят мутации, за които е известно, че причиняват резистентност към венетоклакс.

„В този модел венетоклаксът сам по себе си изобщо не удължава преживяемостта – точно както бихме очаквали въз основа на генетиката“, каза Стюарт. "Но с комбинацията, по-голямата част от мишките са живели 11 до 12 месеца. Всъщност една мишка е все още жива, когато проучването приключи."

Лична връзка, която следва данните

Стюарт казва, че проектът има лично значение.

„Аз съм оцеляла от рак на гърдата и се лекувам тук в OHSU, така че знам какво е да си пациент с рак“, каза тя. „Надеждата, която изследванията и клиничните изпитвания могат да донесат – това е, което ме мотивира. Работата по AML ми даде възможност да допринеса.“

И двамата изследователи подчертаха важността на следването на научни данни, дори ако те надхвърлят традиционните граници.

„Някои може да се чудят защо лекарство за рак на гърдата би действало за AML“, каза Тайнър. „Но биологията може да бъде споделена при много различни видове рак. Това е чудесен пример за това защо е важно да запазим непредубедеността си и да следваме данните там, където те водят.“

Стюарт каза, че екипът вече оценява други лекарства, подобни на палбоциклиб - много от които също са одобрени за рак на гърдата - за да разшири възможностите за бъдещи клинични изпитвания. Изследователите се надяват да придвижат комбинацията към клинични тестове.

„Все още не сме го тествали при пациенти, но въз основа на всичко, което видяхме, очакваме тази комбинация да смекчи повечето известни механизми на резистентност към текущата стандартна терапия“, каза Тайнър. „Ще отнеме работа, за да го преведем в клинична реалност, но точно затова правим това, което правим.“

източници: