Kombinovaná terapie nabízí naději pro pacienty s AML, kteří čelí lékové rezistenci

Kombinovaná terapie nabízí naději pro pacienty s AML, kteří čelí lékové rezistenci

Výzkumný tým na Oregon Health & Science University objevil slibnou novou kombinaci léků, která by mohla pomoci lidem s akutní myeloidní leukémií překonat rezistenci k jedné z nejběžnějších léčeb první linie.

Ve studii zveřejněné dnes vCell Reports MedicineVýzkumníci analyzovali více než 300 vzorků pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) a zjistili, že kombinace venetoklaxu, standardního léku proti AML, s palbociklibem, inhibitorem buněčného cyklu, který je v současné době schválen pro rakovinu prsu, produkuje výrazně silnější a trvalejší antileukemickou aktivitu než samotný venetoklax. Výsledky byly potvrzeny ve vzorcích lidské tkáně i na myších modelech nesoucích lidské leukemické buňky.

"Z 25 testovaných kombinací léků byl nejúčinnější venetoklax plus palbociclib. To nás skutečně motivovalo k tomu, abychom se hlouběji zabývali tím, proč to tak dobře funguje - a proč se zdá, že překonává odpor pozorovaný u současné terapie," řekla Melissa Stewart, Ph.D., výzkumná asistentka na OHSU a hlavní autorka studie.

Každý rok je diagnostikována AML u více než 20 000 Američanů, což z ní činí jednu z nejběžnějších a nejagresivnějších forem leukémie.

Velká výzva: léková rezistence

Vzhledem k tomu, že lék byl schválen Food and Drug Administration v roce 2019, venetoklax v kombinaci s azacitidinem se rychle stal léčbou volby pro mnoho lidí s AML. Ale odpor zůstává téměř univerzálním problémem.

"Bohužel téměř každý bude mít v určitém okamžiku rezistenci vůči lékům," řekl odpovídající autor studie Jeffrey Tyner, Ph.D., profesor buněčné, vývojové a rakovinové biologie na lékařské fakultě OHSU.

Tento režim zlepšil míru počáteční odpovědi a kvalitu života, ale pětileté přežití u AML je stále jen asi 25 % až 40 %. Máme toho hodně na práci.“

Jeffrey Tyner, School of Medicine, OHSU

Tyner, spoluvedoucí národního programu Beat AML 1.0, uvedl, že nová studie přímo navazuje na práci této národní iniciativy pro transformaci a rozšíření léčby AML.

"Tato kombinace byla nominována na základě dat Beat AML a Dr. Stewart tuto předpověď potvrdil a ukázal nejen, že to funguje, ale také proč," řekl Tyner.

Studie zjistila, že buňky AML vystavené samotnému venetoklaxu se pokoušejí přizpůsobit zvýšením produkce proteinů, což je změna, která jim pomáhá přežít. Přidání palbociklibu, léku schváleného pro rakovinu prsu, zablokovalo tuto adaptaci regulací mechanismu produkce bílkovin v buňce.

"Vzorky pacientů, které silně reagovaly na kombinaci, ukázaly významnou downregulaci genů zapojených do syntézy proteinů," řekl Stewart. "To byla velká stopa."

Skríning CRISPR v rámci celého genomu také zjistil, že zatímco samotný venetoklax se stává účinnějším, když jsou ztraceny geny pro produkci proteinů, kombinovaná terapie se nespoléhá na stejnou náchylnost – což je známkou toho, že tyto dva léky spolupracují na narušení mnoha cest přežití.

Výzkumný tým testoval kombinaci pomocí myších modelů implantovaných s lidskými AML buňkami, které nesou mutace, o kterých je známo, že způsobují rezistenci na venetoklax.

"V tomto modelu samotný venetoklax vůbec neprodloužil přežití - přesně jak bychom očekávali na základě genetiky," řekl Stewart. "Ale s touto kombinací žila většina myší 11 až 12 měsíců. Ve skutečnosti jedna myš byla ještě naživu, když studie skončila."

Osobní spojení, které sleduje data

Stewart říká, že projekt je osobně smysluplný.

"Přežila jsem rakovinu prsu a léčím se zde v OHSU, takže vím, jaké to je být pacientkou s rakovinou," řekla. "Naděje, kterou může přinést výzkum a klinické studie - to je to, co mě motivuje. Práce na AML mi dala příležitost přispět."

Oba výzkumníci zdůraznili důležitost sledování vědeckých dat, i když přesahují tradiční hranice.

"Někteří se mohou divit, proč by lék na rakovinu prsu fungoval na AML," řekl Tyner. "Ale biologii lze sdílet napříč velmi odlišnými typy rakoviny. To je skvělý příklad toho, proč je důležité zachovat otevřenou mysl a sledovat data, kam vedou."

Stewart řekl, že tým již vyhodnocuje další léky podobné palbociclibu - z nichž mnohé jsou také schváleny pro rakovinu prsu - aby rozšířil možnosti budoucích klinických studií. Vědci doufají, že tuto kombinaci posunou směrem ke klinickému testování.

"Zatím jsme to na pacientech netestovali, ale na základě všeho, co jsme viděli, očekáváme, že tato kombinace zeslabí většinu známých mechanismů rezistence vůči současné standardní terapii," řekl Tyner. "Převést to do klinické reality bude vyžadovat práci, ale to je přesně důvod, proč děláme to, co děláme."

Zdroje: