Η συνδυαστική θεραπεία προσφέρει ελπίδα σε ασθενείς με ΟΜΛ που αντιμετωπίζουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα

Η συνδυαστική θεραπεία προσφέρει ελπίδα σε ασθενείς με ΟΜΛ που αντιμετωπίζουν ανθεκτικότητα στα φάρμακα

Μια ερευνητική ομάδα στο Πανεπιστήμιο Υγείας & Επιστήμης του Όρεγκον ανακάλυψε έναν πολλά υποσχόμενο νέο συνδυασμό φαρμάκων που θα μπορούσε να βοηθήσει τα άτομα με οξεία μυελογενή λευχαιμία να ξεπεράσουν την αντίσταση σε μια από τις πιο κοινές θεραπείες πρώτης γραμμής.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε σήμερα στοCell Reports MedicineΟι ερευνητές ανέλυσαν περισσότερα από 300 δείγματα ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) και διαπίστωσαν ότι ο συνδυασμός του venetoclax, ενός τυπικού φαρμάκου AML, με το palbociclib, έναν αναστολέα του κυτταρικού κύκλου που είναι επί του παρόντος εγκεκριμένος για τον καρκίνο του μαστού, παρήγαγε σημαντικά ισχυρότερη και πιο ανθεκτική αντιλευχαιμική δράση από το venetoclax μόνο. Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν σε δείγματα ανθρώπινου ιστού καθώς και σε μοντέλα ποντικών που έφεραν ανθρώπινα κύτταρα λευχαιμίας.

"Από τους 25 συνδυασμούς φαρμάκων που δοκιμάστηκαν, το venetoclax συν palbociclib ήταν ο πιο αποτελεσματικός. Αυτό μας παρακίνησε να ψάξουμε βαθύτερα γιατί λειτουργεί τόσο καλά - και γιατί φαίνεται να ξεπερνά την αντίσταση που παρατηρείται με την τρέχουσα θεραπεία", δήλωσε η Melissa Stewart, Ph.D., επίκουρη καθηγήτρια στο OHSU και επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.

Περισσότεροι από 20.000 Αμερικανοί διαγιγνώσκονται με ΟΜΛ κάθε χρόνο, καθιστώντας την μια από τις πιο κοινές και επιθετικές μορφές λευχαιμίας.

Μια σημαντική πρόκληση: αντοχή στα φάρμακα

Δεδομένου ότι το φάρμακο εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων το 2019, το venetoclax σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη έγινε γρήγορα η θεραπεία εκλογής για πολλά άτομα με ΟΜΛ. Αλλά η αντίσταση παραμένει ένα σχεδόν παγκόσμιο πρόβλημα.

«Δυστυχώς, σχεδόν όλοι θα έχουν κάποια στιγμή ανθεκτικότητα στα φάρμακα», είπε ο αντίστοιχος συγγραφέας της μελέτης Jeffrey Tyner, Ph.D., καθηγητής κυτταρικής, αναπτυξιακής βιολογίας και καρκίνου στην Ιατρική Σχολή του OHSU.

Αυτό το σχήμα έχει βελτιώσει τα αρχικά ποσοστά ανταπόκρισης και την ποιότητα ζωής, αλλά το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης για την ΟΜΛ εξακολουθεί να είναι μόνο περίπου 25% έως 40%. Έχουμε πολλά να κάνουμε».

Jeffrey Tyner, Ιατρική Σχολή, OHSU

Ο Tyner, συνεπικεφαλής του εθνικού προγράμματος Beat AML 1.0, είπε ότι η νέα μελέτη βασίζεται άμεσα στο έργο αυτής της εθνικής πρωτοβουλίας για τον μετασχηματισμό και την επέκταση της θεραπείας για την AML.

"Αυτός ο συνδυασμός προτάθηκε με βάση τα δεδομένα Beat AML και ο Δρ Στιούαρτ επιβεβαίωσε αυτήν την πρόβλεψη, δείχνοντας όχι μόνο ότι λειτουργεί, αλλά και γιατί", είπε ο Tyner.

Η μελέτη διαπίστωσε ότι τα κύτταρα AML που εκτίθενται μόνο στο venetoclax προσπαθούν να προσαρμοστούν αυξάνοντας την παραγωγή πρωτεΐνης, μια αλλαγή που τα βοηθά να επιβιώσουν. Η προσθήκη του palbociclib, ενός φαρμάκου που έχει εγκριθεί για τον καρκίνο του μαστού, εμπόδισε αυτή την προσαρμογή ρυθμίζοντας τον μηχανισμό παραγωγής πρωτεΐνης μέσα στο κύτταρο.

«Δείγματα ασθενών που ανταποκρίθηκαν έντονα στον συνδυασμό έδειξαν σημαντική μείωση της ρύθμισης των γονιδίων που εμπλέκονται στη σύνθεση πρωτεϊνών», είπε ο Stewart. «Αυτό ήταν μια μεγάλη ένδειξη».

Μια εξέταση CRISPR σε όλο το γονιδίωμα διαπίστωσε επίσης ότι ενώ το venetoclax από μόνο του γίνεται πιο αποτελεσματικό όταν χάνονται γονίδια παραγωγής πρωτεΐνης, η συνδυαστική θεραπεία δεν βασίζεται στην ίδια ευαισθησία - ένα σημάδι ότι τα δύο φάρμακα συνεργάζονται για να διαταράξουν πολλαπλές οδούς επιβίωσης.

Η ερευνητική ομάδα εξέτασε τον συνδυασμό χρησιμοποιώντας μοντέλα ποντικιών εμφυτευμένα με ανθρώπινα κύτταρα AML που φέρουν μεταλλάξεις που είναι γνωστό ότι προκαλούν αντίσταση στο venetoclax.

«Σε αυτό το μοντέλο, το venetoclax από μόνο του δεν επέκτεινε καθόλου την επιβίωση - ακριβώς όπως θα περιμέναμε με βάση τη γενετική», είπε ο Stewart. "Αλλά με τον συνδυασμό, η πλειοψηφία των ποντικών έζησε 11 έως 12 μήνες. Στην πραγματικότητα, ένα ποντίκι ήταν ακόμα ζωντανό όταν τελείωσε η μελέτη."

Μια προσωπική σύνδεση που ακολουθεί τα δεδομένα

Ο Stewart λέει ότι το έργο έχει προσωπικά νόημα.

«Είμαι επιζών από καρκίνο του μαστού και κάνω θεραπεία εδώ στο OHSU, οπότε ξέρω πώς είναι να είσαι ασθενής με καρκίνο», είπε. "Η ελπίδα που μπορούν να φέρουν οι έρευνες και οι κλινικές δοκιμές - αυτό είναι που με παρακινεί. Η εργασία για την AML μου έδωσε την ευκαιρία να συνεισφέρω."

Και οι δύο ερευνητές τόνισαν τη σημασία της παρακολούθησης επιστημονικών δεδομένων, ακόμη και αν υπερβαίνει τα παραδοσιακά όρια.

«Μερικοί μπορεί να αναρωτιούνται γιατί ένα φάρμακο για τον καρκίνο του μαστού θα μπορούσε να λειτουργήσει για την AML», είπε ο Tyner. "Αλλά η βιολογία μπορεί να μοιραστεί με πολύ διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Αυτό είναι ένα εξαιρετικό παράδειγμα του γιατί είναι σημαντικό να έχουμε ανοιχτό μυαλό και να ακολουθούμε τα δεδομένα εκεί που οδηγεί."

Ο Stewart είπε ότι η ομάδα αξιολογεί ήδη άλλα φάρμακα παρόμοια με το palbociclib - πολλά από τα οποία είναι επίσης εγκεκριμένα για τον καρκίνο του μαστού - για να επεκτείνει τις επιλογές για μελλοντικές κλινικές δοκιμές. Οι ερευνητές ελπίζουν να προωθήσουν τον συνδυασμό προς την κλινική δοκιμή.

«Δεν το έχουμε δοκιμάσει ακόμη σε ασθενείς, αλλά με βάση όλα όσα έχουμε δει, αναμένουμε ότι αυτός ο συνδυασμός θα μετριάσει τους περισσότερους γνωστούς μηχανισμούς αντίστασης στην τρέχουσα τυπική θεραπεία», είπε ο Tyner. «Θα χρειαστεί δουλειά για να το μεταφράσει σε κλινική πραγματικότητα, αλλά αυτός ακριβώς είναι ο λόγος που κάνουμε αυτό που κάνουμε».

Πηγές: