La terapia combinada ofrece esperanza para los pacientes con leucemia mieloide aguda que enfrentan resistencia a los medicamentos

La terapia combinada ofrece esperanza para los pacientes con leucemia mieloide aguda que enfrentan resistencia a los medicamentos

Un equipo de investigación de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón ha descubierto una nueva y prometedora combinación de fármacos que podría ayudar a las personas con leucemia mieloide aguda a superar la resistencia a uno de los tratamientos de primera línea más comunes.

En un estudio publicado hoy enMedicina de informes celularesLos investigadores analizaron más de 300 muestras de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y descubrieron que la combinación de venetoclax, un fármaco estándar para la LMA, con palbociclib, un inhibidor del ciclo celular actualmente aprobado para el cáncer de mama, producía una actividad antileucemia significativamente más fuerte y duradera que el venetoclax solo. Los resultados se confirmaron en muestras de tejido humano, así como en modelos de ratón portadores de células de leucemia humana.

"De las 25 combinaciones de fármacos probadas, venetoclax más palbociclib fue la más eficaz. Eso realmente nos motivó a profundizar en por qué funciona tan bien y por qué parece superar la resistencia observada con la terapia actual", afirmó Melissa Stewart, Ph.D., profesora asistente de investigación en OHSU y autora principal del estudio.

Más de 20.000 estadounidenses son diagnosticados con AML cada año, lo que la convierte en una de las formas más comunes y agresivas de leucemia.

Un gran desafío: la resistencia a los medicamentos

Desde que el medicamento fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2019, venetoclax en combinación con azacitidina se ha convertido rápidamente en el tratamiento de elección para muchas personas con leucemia mieloide aguda. Pero la resistencia sigue siendo un problema casi universal.

"Desafortunadamente, casi todo el mundo tendrá resistencia a los medicamentos en algún momento", dijo el autor correspondiente del estudio, Jeffrey Tyner, Ph.D., profesor de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la Facultad de Medicina de OHSU.

Este régimen ha mejorado las tasas de respuesta inicial y la calidad de vida, pero la tasa de supervivencia a cinco años para la leucemia mieloide aguda sigue siendo sólo de entre el 25% y el 40%. Tenemos mucho que hacer”.

Jeffrey Tyner, Facultad de Medicina, OHSU

Tyner, codirector del programa nacional Beat AML 1.0, dijo que el nuevo estudio se basa directamente en el trabajo de esta iniciativa nacional para transformar y ampliar el tratamiento para la AML.

"Esta combinación fue nominada basándose en los datos de Beat AML y el Dr. Stewart confirmó esta predicción, mostrando no sólo que funciona, sino también por qué", dijo Tyner.

El estudio encontró que las células de AML expuestas solo a venetoclax intentan adaptarse aumentando la producción de proteínas, un cambio que las ayuda a sobrevivir. La adición de palbociclib, un fármaco aprobado para el cáncer de mama, bloqueó esta adaptación al regular la maquinaria de producción de proteínas dentro de la célula.

"Las muestras de pacientes que respondieron fuertemente a la combinación mostraron una regulación negativa significativa de los genes implicados en la síntesis de proteínas", dijo Stewart. "Esa fue una gran pista".

Una prueba CRISPR de todo el genoma también encontró que, si bien el venetoclax solo se vuelve más efectivo cuando se pierden los genes de producción de proteínas, la terapia combinada no depende de la misma susceptibilidad, una señal de que los dos medicamentos trabajan juntos para alterar múltiples vías de supervivencia.

El equipo de investigación probó la combinación utilizando modelos de ratón a los que se les implantaron células de AML humanas que portan mutaciones que se sabe que causan resistencia al venetoclax.

"En este modelo, el venetoclax por sí solo no prolongó la supervivencia en absoluto, tal como esperaríamos basándonos en la genética", dijo Stewart. "Pero con la combinación, la mayoría de los ratones vivieron entre 11 y 12 meses. De hecho, un ratón todavía estaba vivo cuando terminó el estudio".

Una conexión personal que sigue los datos

Stewart dice que el proyecto es personalmente significativo.

“Soy una sobreviviente de cáncer de mama y recibí tratamiento aquí en OHSU, así que sé lo que es ser paciente de cáncer”, dijo. "La esperanza que la investigación y los ensayos clínicos pueden aportar es lo que me motiva. Trabajar en AML me dio la oportunidad de contribuir".

Ambos investigadores enfatizaron la importancia de seguir los datos científicos, incluso si van más allá de los límites tradicionales.

"Algunos podrían preguntarse por qué un medicamento contra el cáncer de mama funcionaría para la leucemia mieloide aguda", dijo Tyner. "Pero la biología se puede compartir entre tipos de cáncer muy diferentes. Este es un gran ejemplo de por qué es importante mantener la mente abierta y seguir los datos hasta donde nos lleven".

Stewart dijo que el equipo ya está evaluando otros medicamentos similares a palbociclib (muchos de los cuales también están aprobados para el cáncer de mama) para ampliar las opciones para futuros ensayos clínicos. Los investigadores esperan hacer avanzar la combinación hacia pruebas clínicas.

"Aún no lo hemos probado en pacientes, pero según todo lo que hemos visto, esperamos que esta combinación atenúe la mayoría de los mecanismos conocidos de resistencia a la terapia estándar actual", afirmó Tyner. "Hará falta trabajo para traducirlo en una realidad clínica, pero es exactamente por eso que hacemos lo que hacemos".

Fuentes: