La thérapie combinée offre de l’espoir aux patients atteints de LMA confrontés à une résistance aux médicaments

La thérapie combinée offre de l’espoir aux patients atteints de LMA confrontés à une résistance aux médicaments

Une équipe de recherche de l'Université de la santé et des sciences de l'Oregon a découvert une nouvelle combinaison de médicaments prometteuse qui pourrait aider les personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë à surmonter la résistance à l'un des traitements de première intention les plus courants.

Dans une étude publiée aujourd'hui dansRapports cellulaires MédecineLes chercheurs ont analysé plus de 300 échantillons de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) et ont découvert que la combinaison du vénétoclax, un médicament standard contre la LMA, avec le palbociclib, un inhibiteur du cycle cellulaire actuellement approuvé pour le cancer du sein, produisait une activité anti-leucémique significativement plus forte et plus durable que le vénétoclax seul. Les résultats ont été confirmés dans des échantillons de tissus humains ainsi que dans des modèles de souris porteurs de cellules leucémiques humaines.

"Parmi les 25 combinaisons de médicaments testées, le vénétoclax et le palbociclib étaient les plus efficaces. Cela nous a vraiment motivés à approfondir la raison pour laquelle cela fonctionne si bien - et pourquoi il semble vaincre la résistance observée avec le traitement actuel", a déclaré Melissa Stewart, Ph.D., professeure adjointe de recherche à l'OHSU et auteur principal de l'étude.

Plus de 20 000 Américains reçoivent un diagnostic de LAM chaque année, ce qui en fait l’une des formes de leucémie les plus courantes et les plus agressives.

Un défi majeur : la résistance aux médicaments

Depuis que le médicament a été approuvé par la Food and Drug Administration en 2019, le vénétoclax en association avec l'azacitidine est rapidement devenu le traitement de choix pour de nombreuses personnes atteintes de LMA. Mais la résistance reste un problème presque universel.

"Malheureusement, presque tout le monde aura une résistance aux médicaments à un moment donné", a déclaré l'auteur correspondant de l'étude, Jeffrey Tyner, Ph.D., professeur de biologie cellulaire, du développement et du cancer à l'École de médecine de l'OHSU.

Ce régime a amélioré les taux de réponse initiale et la qualité de vie, mais le taux de survie à cinq ans pour la LAM n'est encore que d'environ 25 à 40 %. Nous avons beaucoup à faire.

Jeffrey Tyner, École de médecine, OHSU

Tyner, co-responsable du programme national Beat AML 1.0, a déclaré que la nouvelle étude s'appuie directement sur le travail de cette initiative nationale visant à transformer et à étendre le traitement de la LMA.

"Cette combinaison a été sélectionnée sur la base des données Beat AML et le Dr Stewart a confirmé cette prédiction, montrant non seulement qu'elle fonctionne, mais aussi pourquoi", a déclaré Tyner.

L’étude a révélé que les cellules AML exposées au vénétoclax seul tentent de s’adapter en augmentant la production de protéines, un changement qui les aide à survivre. L'ajout de palbociclib, un médicament approuvé pour le cancer du sein, a bloqué cette adaptation en régulant la machinerie de production de protéines au sein de la cellule.

"Les échantillons de patients qui ont fortement répondu à la combinaison ont montré une régulation négative significative des gènes impliqués dans la synthèse des protéines", a déclaré Stewart. "C'était un indice important."

Un examen CRISPR à l'échelle du génome a également révélé que, même si le vénétoclax seul devient plus efficace lorsque les gènes de production de protéines sont perdus, la thérapie combinée ne repose pas sur la même sensibilité - un signe que les deux médicaments agissent ensemble pour perturber de multiples voies de survie.

L’équipe de recherche a testé la combinaison en utilisant des modèles de souris implantés avec des cellules AML humaines porteuses de mutations connues pour provoquer une résistance au vénétoclax.

"Dans ce modèle, le vénétoclax seul n'a pas du tout prolongé la survie - tout comme on pourrait s'y attendre sur la base de la génétique", a déclaré Stewart. "Mais avec la combinaison, la majorité des souris ont vécu entre 11 et 12 mois. En fait, une souris était encore en vie à la fin de l'étude."

Une connexion personnelle qui suit les données

Stewart dit que le projet est personnellement significatif.

«J'ai survécu au cancer du sein et j'ai été soignée ici à l'OHSU, donc je sais ce que c'est que d'être une patiente atteinte d'un cancer», a-t-elle déclaré. "L'espoir que peuvent apporter la recherche et les essais cliniques, c'est ce qui me motive. Travailler sur la LMA m'a donné l'opportunité d'apporter ma contribution."

Les deux chercheurs ont souligné l’importance de suivre les données scientifiques, même si elles dépassent les frontières traditionnelles.

"Certains peuvent se demander pourquoi un médicament contre le cancer du sein fonctionnerait pour la LMA", a déclaré Tyner. "Mais la biologie peut être partagée par des types de cancer très différents. C'est un excellent exemple de la raison pour laquelle il est important de garder l'esprit ouvert et de suivre les données là où elles nous mènent."

Stewart a déclaré que l'équipe évaluait déjà d'autres médicaments similaires au palbociclib – dont beaucoup sont également approuvés pour le cancer du sein – afin d'élargir les options pour de futurs essais cliniques. Les chercheurs espèrent faire progresser cette combinaison vers des tests cliniques.

"Nous ne l'avons pas encore testé chez des patients, mais sur la base de tout ce que nous avons vu, nous pensons que cette combinaison atténuerait la plupart des mécanismes connus de résistance au traitement standard actuel", a déclaré Tyner. « Il faudra du travail pour traduire cela dans la réalité clinique, mais c’est exactement pourquoi nous faisons ce que nous faisons. »

Sources :