Kombinirana terapija nudi nadu pacijentima s AML-om koji se suočavaju s rezistencijom na lijekove

Kombinirana terapija nudi nadu pacijentima s AML-om koji se suočavaju s rezistencijom na lijekove

Istraživački tim na Sveučilištu za zdravlje i znanost u Oregonu otkrio je obećavajuću novu kombinaciju lijekova koja bi mogla pomoći osobama s akutnom mijeloičnom leukemijom da prevladaju otpornost na jedan od najčešćih lijekova prve linije.

U studiji objavljenoj danas uCell Reports MedicineIstraživači su analizirali više od 300 uzoraka pacijenata s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) i otkrili da je kombinacija venetoklaksa, standardnog lijeka za AML, s palbociklibom, inhibitorom staničnog ciklusa trenutno odobrenim za rak dojke, proizvela znatno snažnije i trajnije djelovanje protiv leukemije od samog venetoklaksa. Rezultati su potvrđeni na uzorcima ljudskog tkiva, kao i na modelima miševa koji nose ljudske stanice leukemije.

"Od 25 testiranih kombinacija lijekova, venetoklaks plus palbociklib bili su najučinkovitiji. To nas je doista motiviralo da dublje istražimo zašto djeluje tako dobro - i zašto se čini da prevladava otpornost koja se vidi s trenutnom terapijom", rekla je dr. Melissa Stewart, asistentica na OHSU i glavna autorica studije.

Više od 20 000 Amerikanaca dijagnosticira se AML svake godine, što ga čini jednim od najčešćih i najagresivnijih oblika leukemije.

Veliki izazov: otpornost na lijekove

Otkako je lijek odobrila Uprava za hranu i lijekove 2019., venetoklaks u kombinaciji s azacitidinom brzo je postao lijek izbora za mnoge osobe s AML-om. Ali otpor ostaje gotovo univerzalni problem.

"Nažalost, gotovo svi će u nekom trenutku imati otpornost na lijekove", rekao je odgovarajući autor studije Jeffrey Tyner, dr. sc., profesor stanične, razvojne i biologije raka na Medicinskom fakultetu OHSU.

Ovaj je režim poboljšao početne stope odgovora i kvalitetu života, ali je petogodišnja stopa preživljenja za AML još uvijek samo oko 25% do 40%. Imamo puno toga za napraviti.”

Jeffrey Tyner, Medicinski fakultet, OHSU

Tyner, jedan od voditelja nacionalnog programa Beat AML 1.0, rekao je da se nova studija izravno nadovezuje na rad ove nacionalne inicijative za transformaciju i proširenje liječenja AML-a.

"Ova je kombinacija nominirana na temelju podataka Beat AML-a i dr. Stewart je potvrdio ovo predviđanje, pokazujući ne samo da djeluje, nego i zašto", rekao je Tyner.

Studija je otkrila da se AML stanice izložene samo venetoklaksu pokušavaju prilagoditi povećanjem proizvodnje proteina, promjena koja im pomaže da prežive. Dodavanje palbocikliba, lijeka odobrenog za rak dojke, blokiralo je tu prilagodbu reguliranjem strojeva za proizvodnju proteina unutar stanice.

"Uzorci pacijenata koji su snažno reagirali na kombinaciju pokazali su značajnu nižu regulaciju gena uključenih u sintezu proteina", rekao je Stewart. "To je bio veliki trag."

Provjera CRISPR-a na cijelom genomu također je otkrila da, dok sam venetoklaks postaje učinkovitiji kada se izgube geni za proizvodnju proteina, kombinirana terapija se ne oslanja na istu osjetljivost - znak da dva lijeka djeluju zajedno na prekidanju višestrukih puteva preživljavanja.

Istraživački tim testirao je kombinaciju korištenjem mišjih modela implantiranih s ljudskim AML stanicama koje nose mutacije za koje se zna da uzrokuju otpornost na venetoklaks.

"U ovom modelu, sam venetoklaks uopće nije produžio preživljenje - baš kao što bismo očekivali na temelju genetike", rekao je Stewart. "Ali s kombinacijom, većina miševa živjela je 11 do 12 mjeseci. Zapravo, jedan miš je još uvijek bio živ kada je studija završila."

Osobna veza koja prati podatke

Stewart kaže da je projekt osobno značajan.

“Preživjela sam rak dojke i liječim se ovdje u OHSU-u, tako da znam kako je biti pacijentica s rakom”, rekla je. "Nada koju istraživanje i klinička ispitivanja mogu donijeti – to je ono što me motivira. Rad na AML-u dao mi je priliku da doprinesem."

Oba istraživača istaknula su važnost praćenja znanstvenih podataka, čak i ako oni nadilaze tradicionalne granice.

"Neki bi se mogli zapitati zašto bi lijek za rak dojke djelovao na AML", rekao je Tyner. "Ali biologija se može dijeliti s vrlo različitim vrstama raka. Ovo je sjajan primjer zašto je važno imati otvoren um i slijediti podatke gdje oni vode."

Stewart je rekao da tim već procjenjuje druge lijekove slične palbociklibu - od kojih su mnogi također odobreni za rak dojke - kako bi proširio mogućnosti za buduća klinička ispitivanja. Istraživači se nadaju da će unaprijediti kombinaciju prema kliničkom testiranju.

"Još je nismo testirali na pacijentima, ali na temelju svega što smo vidjeli, očekujemo da će ova kombinacija oslabiti većinu poznatih mehanizama otpornosti na trenutnu standardnu ​​terapiju", rekao je Tyner. "Bit će potreban rad da se to prevede u kliničku stvarnost, ali upravo zato radimo ono što radimo."

Izvori: