La terapia combinata offre speranza ai pazienti affetti da leucemia mieloide acuta che affrontano la resistenza ai farmaci

La terapia combinata offre speranza ai pazienti affetti da leucemia mieloide acuta che affrontano la resistenza ai farmaci

Un gruppo di ricerca della Oregon Health & Science University ha scoperto una nuova promettente combinazione di farmaci che potrebbe aiutare le persone affette da leucemia mieloide acuta a superare la resistenza a uno dei trattamenti di prima linea più comuni.

In uno studio pubblicato oggi suMedicina dei rapporti cellulariI ricercatori hanno analizzato più di 300 campioni di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) e hanno scoperto che la combinazione di venetoclax, un farmaco standard per la leucemia mieloide, con palbociclib, un inibitore del ciclo cellulare attualmente approvato per il cancro al seno, ha prodotto un’attività anti-leucemia significativamente più forte e più duratura rispetto al solo venetoclax. I risultati sono stati confermati in campioni di tessuto umano e in modelli murini portatori di cellule leucemiche umane.

"Delle 25 combinazioni di farmaci testate, venetoclax più palbociclib si è rivelata la più efficace. Ciò ci ha davvero motivato a approfondire il motivo per cui funziona così bene e perché sembra superare la resistenza osservata con la terapia attuale", ha affermato Melissa Stewart, Ph.D., professoressa assistente di ricerca presso l'OHSU e autrice principale dello studio.

Ogni anno a più di 20.000 americani viene diagnosticata la leucemia mieloide acuta, rendendola una delle forme di leucemia più comuni e aggressive.

Una sfida importante: la resistenza ai farmaci

Da quando il farmaco è stato approvato dalla Food and Drug Administration nel 2019, venetoclax in combinazione con azacitidina è rapidamente diventato il trattamento di scelta per molte persone affette da leucemia mieloide acuta. Ma la resistenza rimane un problema quasi universale.

"Sfortunatamente, quasi tutti prima o poi avranno resistenza ai farmaci", ha detto l'autore corrispondente dello studio Jeffrey Tyner, Ph.D., professore di biologia cellulare, dello sviluppo e del cancro presso la Scuola di Medicina dell'OHSU.

Questo regime ha migliorato i tassi di risposta iniziale e la qualità della vita, ma il tasso di sopravvivenza a cinque anni per la leucemia mieloide acuta è ancora solo tra il 25% e il 40% circa. Abbiamo molto da fare”.

Jeffrey Tyner, Scuola di Medicina, OHSU

Tyner, co-leader del programma nazionale Beat AML 1.0, ha affermato che il nuovo studio si basa direttamente sul lavoro di questa iniziativa nazionale per trasformare ed espandere il trattamento per la LMA.

"Questa combinazione è stata scelta sulla base dei dati Beat AML e il dottor Stewart ha confermato questa previsione, dimostrando non solo che funziona, ma anche perché", ha detto Tyner.

Lo studio ha scoperto che le cellule LMA esposte al solo venetoclax tentano di adattarsi aumentando la produzione di proteine, un cambiamento che le aiuta a sopravvivere. L’aggiunta di palbociclib, un farmaco approvato per il cancro al seno, ha bloccato questo adattamento regolando il meccanismo di produzione delle proteine ​​all’interno della cellula.

"I campioni dei pazienti che hanno risposto fortemente alla combinazione hanno mostrato una significativa sottoregolazione dei geni coinvolti nella sintesi proteica", ha detto Stewart. "Era un grande indizio."

Uno screening CRISPR sull’intero genoma ha inoltre scoperto che mentre il venetoclax da solo diventa più efficace quando vengono persi i geni per la produzione di proteine, la terapia di combinazione non si basa sulla stessa suscettibilità, segno che i due farmaci lavorano insieme per interrompere molteplici percorsi di sopravvivenza.

Il gruppo di ricerca ha testato la combinazione utilizzando modelli murini impiantati con cellule umane di leucemia mieloide acuta che portano mutazioni note per causare resistenza al venetoclax.

"In questo modello, il venetoclax da solo non ha prolungato affatto la sopravvivenza, proprio come ci aspetteremmo in base alla genetica", ha detto Stewart. "Ma con la combinazione, la maggior parte dei topi viveva da 11 a 12 mesi. In effetti, un topo era ancora vivo al termine dello studio."

Una connessione personale che segue i dati

Stewart dice che il progetto è personalmente significativo.

"Sono una sopravvissuta al cancro al seno e sono stata curata qui all'OHSU, quindi so cosa vuol dire essere una malata di cancro", ha detto. "La speranza che la ricerca e gli studi clinici possono portare: questo è ciò che mi motiva. Lavorare sull'AML mi ha dato l'opportunità di contribuire."

Entrambi i ricercatori hanno sottolineato l’importanza di seguire i dati scientifici, anche se vanno oltre i confini tradizionali.

"Alcuni potrebbero chiedersi perché un farmaco contro il cancro al seno dovrebbe funzionare per la leucemia mieloide acuta", ha detto Tyner. "Ma la biologia può essere condivisa tra tipi di cancro molto diversi. Questo è un ottimo esempio del perché è importante mantenere una mente aperta e seguire i dati dove portano."

Stewart ha affermato che il team sta già valutando altri farmaci simili al palbociclib – molti dei quali sono approvati anche per il cancro al seno – per espandere le opzioni per futuri studi clinici. I ricercatori sperano di far avanzare la combinazione verso la sperimentazione clinica.

"Non l'abbiamo ancora testato sui pazienti, ma sulla base di tutto ciò che abbiamo visto, ci aspettiamo che questa combinazione possa attenuare la maggior parte dei meccanismi conosciuti di resistenza all'attuale terapia standard", ha detto Tyner. “Ci vorrà del lavoro per tradurlo in realtà clinica, ma è esattamente il motivo per cui facciamo quello che facciamo”.

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