Kombinētā terapija piedāvā cerību AML pacientiem, kuri saskaras ar zāļu rezistenci

Kombinētā terapija piedāvā cerību AML pacientiem, kuri saskaras ar zāļu rezistenci

Oregonas Veselības un zinātnes universitātes pētnieku grupa ir atklājusi daudzsološu jaunu zāļu kombināciju, kas varētu palīdzēt cilvēkiem ar akūtu mieloleikozi pārvarēt rezistenci pret vienu no visizplatītākajām pirmās izvēles ārstēšanas metodēm.

Šodien publicētajā pētījumāŠūnu ziņojumi MedicīnaPētnieki analizēja vairāk nekā 300 pacientu paraugus ar akūtu mieloīdo leikēmiju (AML) un atklāja, ka kombinējot venetoklaksu, standarta AML medikamentu, ar palbociklibu, šūnu cikla inhibitoru, kas pašlaik ir apstiprināts krūts vēža ārstēšanai, tika iegūta ievērojami spēcīgāka un noturīgāka pretleikēmijas aktivitāte nekā venetoklakss atsevišķi. Rezultāti tika apstiprināti cilvēka audu paraugos, kā arī peļu modeļos, kas satur cilvēka leikēmijas šūnas.

"No 25 pārbaudītajām zāļu kombinācijām venetoklakss un palbociklibs bija visefektīvākais. Tas patiešām motivēja mūs padziļināti izpētīt, kāpēc tas darbojas tik labi - un kāpēc šķiet, ka tas pārvar pretestību, kas novērota ar pašreizējo terapiju," sacīja Melisa Stjuarte, Ph.D., OHSU zinātniskā asistente un pētījuma vadošā autore.

Vairāk nekā 20 000 amerikāņu katru gadu tiek diagnosticēts AML, padarot to par vienu no visizplatītākajām un agresīvākajām leikēmijas formām.

Liels izaicinājums: zāļu rezistence

Kopš 2019. gadā, kad Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja šīs zāles, venetoklakss kombinācijā ar azacitidīnu ir ātri kļuvis par izvēles līdzekli daudziem cilvēkiem ar AML. Bet pretestība joprojām ir gandrīz universāla problēma.

"Diemžēl gandrīz ikvienam kādā brīdī būs zāļu rezistence," sacīja pētījuma autors Džefrijs Tainers, Ph.D., šūnu, attīstības un vēža bioloģijas profesors OHSU Medicīnas skolā.

Šis režīms ir uzlabojis sākotnējo atbildes reakciju un dzīves kvalitāti, taču piecu gadu izdzīvošanas rādītājs AML gadījumā joprojām ir tikai aptuveni 25% līdz 40%. Mums ir daudz darāmā.”

Džefrijs Tainers, Medicīnas skola, OHSU

Tainers, nacionālās programmas Beat AML 1.0 vadītājs, sacīja, ka jaunais pētījums ir tieši balstīts uz šīs valsts iniciatīvas darbu, lai pārveidotu un paplašinātu AML ārstēšanu.

"Šī kombinācija tika nominēta, pamatojoties uz Beat AML datiem, un Dr. Stjuarts apstiprināja šo prognozi, parādot ne tikai to, ka tā darbojas, bet arī kāpēc," sacīja Tainers.

Pētījumā atklājās, ka AML šūnas, kas pakļautas tikai venetoklaksam, mēģina pielāgoties, palielinot olbaltumvielu ražošanu, kas palīdz tām izdzīvot. Palbocikliba, zāles, kas apstiprinātas krūts vēža ārstēšanai, pievienošana bloķēja šo adaptāciju, regulējot olbaltumvielu ražošanas mehānismu šūnā.

"Pacientu paraugi, kas spēcīgi reaģēja uz kombināciju, uzrādīja būtisku olbaltumvielu sintēzē iesaistīto gēnu pazemināšanos," sacīja Stjuarts. "Tas bija liels pavediens."

Genoma mēroga CRISPR ekrāns arī atklāja, ka, lai gan venetoklakss viens pats kļūst efektīvāks, ja tiek zaudēti proteīnu ražošanas gēni, kombinētā terapija nepaļaujas uz to pašu jutību - zīme, ka abas zāles darbojas kopā, lai izjauktu vairākus izdzīvošanas ceļus.

Pētnieku komanda pārbaudīja šo kombināciju, izmantojot peles modeļus, kas implantēti ar cilvēka AML šūnām, kurām ir mutācijas, kas izraisa rezistenci pret venetoklaksu.

"Šajā modelī venetoklakss vien nepagarināja dzīvildzi - tāpat kā mēs varētu gaidīt, pamatojoties uz ģenētiku," sacīja Stjuarts. "Bet ar šo kombināciju lielākā daļa peļu dzīvoja no 11 līdz 12 mēnešiem. Patiesībā viena pele joprojām bija dzīva, kad pētījums beidzās."

Personisks savienojums, kas seko datiem

Stjuarts saka, ka projekts ir personīgi nozīmīgs.

"Es esmu pārdzīvojusi krūts vēzi un ārstējos šeit OHSU, tāpēc es zinu, kā ir būt vēža slimniekam," viņa teica. "Cerība, ko var sniegt pētījumi un klīniskie pētījumi, ir tas, kas mani motivē. Darbs pie AML man deva iespēju dot savu ieguldījumu."

Abi pētnieki uzsvēra, cik svarīgi ir sekot zinātniskiem datiem, pat ja tie pārsniedz tradicionālās robežas.

"Daži var brīnīties, kāpēc krūts vēža zāles būtu piemērotas AML," sacīja Tainers. "Bet bioloģiju var dalīt ļoti dažādos vēža veidos. Šis ir lielisks piemērs tam, kāpēc ir svarīgi saglabāt atvērtu prātu un sekot datiem, kur tas ved."

Stjuarts sacīja, ka komanda jau novērtē citas zāles, kas līdzīgas palbociklibam, no kurām daudzas ir apstiprinātas arī krūts vēža ārstēšanai, lai paplašinātu turpmāko klīnisko pētījumu iespējas. Pētnieki cer virzīt kombināciju uz klīnisko testēšanu.

"Mēs to vēl neesam pārbaudījuši pacientiem, taču, pamatojoties uz visu, ko esam redzējuši, mēs sagaidām, ka šī kombinācija vājinās zināmākos rezistences mehānismus pret pašreizējo standarta terapiju," sacīja Tainers. "Būs jāstrādā, lai to pārvērstu klīniskajā realitātē, bet tieši tāpēc mēs darām to, ko darām."

Avoti: