Combinatietherapie biedt hoop voor AML-patiënten die te maken krijgen met resistentie tegen geneesmiddelen

Combinatietherapie biedt hoop voor AML-patiënten die te maken krijgen met resistentie tegen geneesmiddelen

Een onderzoeksteam van de Oregon Health & Science University heeft een veelbelovende nieuwe medicijncombinatie ontdekt die mensen met acute myeloïde leukemie kan helpen de resistentie tegen een van de meest voorkomende eerstelijnsbehandelingen te overwinnen.

Dat blijkt uit een onderzoek dat vandaag is gepubliceerd inCel meldt geneeskundeOnderzoekers analyseerden meer dan 300 patiëntenmonsters met acute myeloïde leukemie (AML) en ontdekten dat de combinatie van venetoclax, een standaard AML-medicijn, met palbociclib, een celcyclusremmer die momenteel is goedgekeurd voor borstkanker, een significant sterkere en duurzamere anti-leukemie-activiteit produceerde dan alleen venetoclax. De resultaten werden bevestigd in menselijke weefselmonsters en in muismodellen die menselijke leukemiecellen droegen.

"Van de 25 geteste medicijncombinaties was venetoclax plus palbociclib het meest effectief. Dat motiveerde ons echt om dieper in te gaan op de vraag waarom het zo goed werkt - en waarom het de resistentie lijkt te overwinnen die we zien bij de huidige therapie", zegt Melissa Stewart, Ph.D., onderzoeksassistent-professor bij OHSU en hoofdauteur van het onderzoek.

Jaarlijks wordt bij meer dan 20.000 Amerikanen de diagnose AML gesteld, waardoor het een van de meest voorkomende en agressieve vormen van leukemie is.

Een grote uitdaging: resistentie tegen medicijnen

Sinds het medicijn in 2019 door de Food and Drug Administration werd goedgekeurd, is venetoclax in combinatie met azacitidine snel de voorkeursbehandeling geworden voor veel mensen met AML. Maar weerstand blijft een vrijwel universeel probleem.

“Helaas zal bijna iedereen op een gegeven moment resistentie tegen geneesmiddelen krijgen”, zegt studie-corresponderende auteur Jeffrey Tyner, Ph.D., hoogleraar cel-, ontwikkelings- en kankerbiologie aan de OHSU School of Medicine.

Dit regime heeft de initiële responspercentages en de kwaliteit van leven verbeterd, maar het vijfjaarsoverlevingspercentage voor AML bedraagt ​​nog steeds slechts ongeveer 25% tot 40%. We hebben veel te doen.”

Jeffrey Tyner, medische faculteit, OHSU

Tyner, medeleider van het nationale Beat AML 1.0-programma, zei dat de nieuwe studie rechtstreeks voortbouwt op het werk van dit nationale initiatief om de behandeling van AML te transformeren en uit te breiden.

“Deze combinatie werd genomineerd op basis van de Beat AML-gegevens en Dr. Stewart bevestigde deze voorspelling en liet niet alleen zien dat het werkt, maar ook waarom,” zei Tyner.

Uit de studie bleek dat AML-cellen die alleen aan venetoclax worden blootgesteld, proberen zich aan te passen door de eiwitproductie te verhogen, een verandering die hen helpt te overleven. De toevoeging van palbociclib, een medicijn dat is goedgekeurd voor borstkanker, blokkeerde deze aanpassing door de eiwitproductiemachines in de cel te reguleren.

"Patiëntmonsters die sterk op de combinatie reageerden, vertoonden een significante downregulatie van genen die betrokken zijn bij de eiwitsynthese", aldus Stewart. “Dat was een grote aanwijzing.”

Uit een genoombrede CRISPR-screening bleek ook dat hoewel venetoclax alleen effectiever wordt wanneer eiwitproductiegenen verloren gaan, de combinatietherapie niet op dezelfde gevoeligheid vertrouwt - een teken dat de twee geneesmiddelen samenwerken om meerdere overlevingsroutes te verstoren.

Het onderzoeksteam testte de combinatie met behulp van muismodellen geïmplanteerd met menselijke AML-cellen die mutaties dragen waarvan bekend is dat ze venetoclax-resistentie veroorzaken.

"In dit model verlengde venetoclax alleen de overleving helemaal niet - precies zoals we zouden verwachten op basis van genetica," zei Stewart. "Maar met de combinatie leefde de meerderheid van de muizen 11 tot 12 maanden. Sterker nog, één muis leefde nog toen het onderzoek eindigde."

Een persoonlijke verbinding die de gegevens volgt

Stewart zegt dat het project persoonlijk betekenisvol is.

“Ik ben een overlevende van borstkanker en word hier bij OHSU behandeld, dus ik weet hoe het is om kankerpatiënt te zijn”, zei ze. "De hoop die onderzoek en klinische proeven kunnen brengen, dat is wat mij motiveert. Het werken aan AML gaf mij de kans om bij te dragen."

Beide onderzoekers benadrukten het belang van het volgen van wetenschappelijke gegevens, zelfs als deze de traditionele grenzen overschrijden.

"Sommigen vragen zich misschien af ​​waarom een ​​medicijn tegen borstkanker zou werken voor AML," zei Tyner. "Maar biologie kan worden gedeeld door heel verschillende soorten kanker. Dit is een goed voorbeeld van waarom het belangrijk is om een ​​open geest te houden en de gegevens te volgen waar deze toe leiden."

Stewart zei dat het team al andere medicijnen evalueert die vergelijkbaar zijn met palbociclib – waarvan er vele ook zijn goedgekeurd voor borstkanker – om de opties voor toekomstige klinische onderzoeken uit te breiden. Onderzoekers hopen de combinatie verder te brengen in de richting van klinische tests.

"We hebben het nog niet bij patiënten getest, maar op basis van alles wat we hebben gezien, verwachten we dat deze combinatie de meeste bekende mechanismen van resistentie tegen de huidige standaardtherapie zou verzwakken," zei Tyner. “Het zal werk vergen om het naar de klinische realiteit te vertalen, maar dat is precies waarom we doen wat we doen.”

Bronnen: