Kombinasjonsterapi gir håp for AML-pasienter som møter medikamentresistens

Kombinasjonsterapi gir håp for AML-pasienter som møter medikamentresistens

Et forskerteam ved Oregon Health & Science University har oppdaget en lovende ny medikamentkombinasjon som kan hjelpe personer med akutt myeloid leukemi med å overvinne motstand mot en av de vanligste førstelinjebehandlingene.

I en studie publisert i dag iCell Rapporter MedisinForskere analyserte mer enn 300 pasientprøver med akutt myeloid leukemi (AML) og fant at kombinasjon av venetoclax, et standard AML-legemiddel, med palbociclib, en cellesyklushemmer som for tiden er godkjent for brystkreft, ga betydelig sterkere og mer holdbar anti-leukemiaktivitet enn venetoklaks alene. Resultatene ble bekreftet i humane vevsprøver så vel som i musemodeller som bærer humane leukemiceller.

"Av de 25 medikamentkombinasjonene som ble testet, var venetoclax pluss palbociclib den mest effektive. Det motiverte oss virkelig til å grave dypere inn i hvorfor det fungerer så bra - og hvorfor det ser ut til å overvinne motstanden som er sett med dagens terapi," sa Melissa Stewart, Ph.D., forskningsassistent ved OHSU og hovedforfatter av studien.

Mer enn 20 000 amerikanere blir diagnostisert med AML hvert år, noe som gjør det til en av de vanligste og mest aggressive formene for leukemi.

En stor utfordring: medikamentresistens

Siden stoffet ble godkjent av Food and Drug Administration i 2019, har venetoklaks i kombinasjon med azacitidin raskt blitt den foretrukne behandlingen for mange mennesker med AML. Men motstand er fortsatt et nesten universelt problem.

"Dessverre vil nesten alle ha medikamentresistens på et tidspunkt," sa studiekorresponderende forfatter Jeffrey Tyner, Ph.D., professor i celle-, utviklings- og kreftbiologi ved OHSU School of Medicine.

Dette regimet har forbedret innledende responsrater og livskvalitet, men femårs overlevelsesraten for AML er fortsatt bare rundt 25 % til 40 %. Vi har mye å gjøre.»

Jeffrey Tyner, School of Medicine, OHSU

Tyner, en medleder av det nasjonale Beat AML 1.0-programmet, sa at den nye studien bygger direkte på arbeidet til dette nasjonale initiativet for å transformere og utvide behandling for AML.

"Denne kombinasjonen ble nominert basert på Beat AML-dataene og Dr. Stewart bekreftet denne spådommen, og viser ikke bare at den fungerer, men også hvorfor," sa Tyner.

Studien fant at AML-celler eksponert for venetoclax alene forsøker å tilpasse seg ved å øke proteinproduksjonen, en endring som hjelper dem å overleve. Tilsetningen av palbociclib, et legemiddel godkjent for brystkreft, blokkerte denne tilpasningen ved å regulere proteinproduksjonsmaskineriet i cellen.

"Pasientprøver som reagerte sterkt på kombinasjonen viste betydelig nedregulering av gener involvert i proteinsyntese," sa Stewart. "Det var en stor ledetråd."

En genomomfattende CRISPR-skjerm fant også at mens venetoklaks alene blir mer effektiv når proteinproduksjonsgener går tapt, er ikke kombinasjonsterapien avhengig av samme mottakelighet - et tegn på at de to stoffene virker sammen for å forstyrre flere overlevelsesveier.

Forskerteamet testet kombinasjonen ved å bruke musemodeller implantert med humane AML-celler som bærer mutasjoner kjent for å forårsake venetoklaksresistens.

"I denne modellen forlenget ikke venetoklaks alene overlevelse i det hele tatt - akkurat som vi ville forvente basert på genetikk," sa Stewart. "Men med kombinasjonen levde flertallet av mus 11 til 12 måneder. Faktisk var en mus fortsatt i live da studien ble avsluttet."

En personlig tilkobling som følger dataene

Stewart sier at prosjektet er personlig meningsfullt.

"Jeg er en brystkreftoverlever og behandlet her ved OHSU, så jeg vet hvordan det er å være en kreftpasient," sa hun. "Håpet som forskning og kliniske studier kan bringe – det er det som motiverer meg. Arbeidet med AML ga meg muligheten til å bidra."

Begge forskerne understreket viktigheten av å følge vitenskapelige data, selv om det går utover tradisjonelle grenser.

"Noen lurer kanskje på hvorfor et brystkreftmedisin ville fungere for AML," sa Tyner. "Men biologi kan deles på tvers av svært forskjellige typer kreft. Dette er et godt eksempel på hvorfor det er viktig å ha et åpent sinn og følge dataene der den fører."

Stewart sa at teamet allerede evaluerer andre medisiner som ligner på palbociclib - hvorav mange også er godkjent for brystkreft - for å utvide mulighetene for fremtidige kliniske studier. Forskere håper å fremme kombinasjonen mot klinisk testing.

"Vi har ikke testet det på pasienter ennå, men basert på alt vi har sett, forventer vi at denne kombinasjonen vil svekke de fleste kjente mekanismer for motstand mot dagens standardterapi," sa Tyner. "Det vil kreve arbeid å oversette det til klinisk virkelighet, men det er nettopp derfor vi gjør det vi gjør."

Kilder: