Terapia skojarzona daje nadzieję pacjentom z AML borykającym się z lekoopornością

Terapia skojarzona daje nadzieję pacjentom z AML borykającym się z lekoopornością

Zespół badawczy z Oregon Health & Science University odkrył obiecującą nową kombinację leków, która może pomóc osobom chorym na ostrą białaczkę szpikową przezwyciężyć oporność na jedno z najpopularniejszych metod leczenia pierwszego rzutu.

W badaniu opublikowanym dzisiaj wMedycyna raportów komórkowychNaukowcy przeanalizowali ponad 300 próbek pacjentów chorych na ostrą białaczkę szpikową (AML) i odkryli, że połączenie wenetoklaksu, standardowego leku na AML, z palbocyklibem, inhibitorem cyklu komórkowego obecnie zatwierdzonym do leczenia raka piersi, daje znacznie silniejsze i trwalsze działanie przeciwbiałaczkowe niż sam wenetoklaks. Wyniki potwierdzono w próbkach tkanek ludzkich, a także w modelach mysich zawierających ludzkie komórki białaczkowe.

„Z 25 przetestowanych kombinacji leków wenetoklaks i palbocyklib okazały się najskuteczniejsze. To naprawdę zmotywowało nas do głębszego zastanowienia się, dlaczego działa tak dobrze i dlaczego wydaje się pokonywać oporność obserwowaną w przypadku obecnej terapii” – powiedziała dr Melissa Stewart, adiunkt w OHSU i główna autorka badania.

Każdego roku u ponad 20 000 Amerykanów diagnozuje się AML, co czyni ją jedną z najpowszechniejszych i najbardziej agresywnych postaci białaczki.

Główne wyzwanie: lekooporność

Od czasu zatwierdzenia leku przez Agencję ds. Żywności i Leków w 2019 r. wenetoklaks w skojarzeniu z azacytydyną szybko stał się leczeniem z wyboru dla wielu osób z AML. Jednak opór pozostaje problemem niemal powszechnym.

„Niestety prawie u każdego w pewnym momencie wystąpi lekooporność” – stwierdził autor badania, dr Jeffrey Tyner, profesor biologii komórki, rozwoju i nowotworów w Szkole Medycznej OHSU.

Schemat ten poprawił odsetek początkowych odpowiedzi i jakość życia, ale wskaźnik pięcioletniego przeżycia w przypadku AML nadal wynosi tylko około 25% do 40%. Mamy wiele do zrobienia.”

Jeffrey Tyner, Szkoła Medyczna, OHSU

Tyner, współprzewodniczący krajowego programu Beat AML 1.0, powiedział, że nowe badanie opiera się bezpośrednio na pracach tej krajowej inicjatywy mającej na celu przekształcenie i rozszerzenie leczenia AML.

„Ta kombinacja została nominowana na podstawie danych Beat AML, a dr Stewart potwierdził tę prognozę, pokazując nie tylko, że działa, ale także dlaczego” – powiedział Tyner.

Badanie wykazało, że komórki AML narażone na sam wenetoklaks próbują się przystosować poprzez zwiększenie produkcji białka, co pomaga im przetrwać. Dodatek palbocyklibu, leku zatwierdzonego do leczenia raka piersi, zablokował tę adaptację poprzez regulację mechanizmu produkcji białek w komórce.

„Próbki pacjentów, które silnie zareagowały na tę kombinację, wykazały znaczną regulację w dół genów zaangażowanych w syntezę białek” – powiedział Stewart. „To była ważna wskazówka”.

Badanie przesiewowe CRISPR obejmujące cały genom wykazało również, że chociaż sam wenetoklaks staje się bardziej skuteczny w przypadku utraty genów produkujących białka, terapia skojarzona nie opiera się na tej samej wrażliwości, co jest oznaką, że oba leki współdziałają, zakłócając wiele ścieżek przeżycia.

Zespół badawczy przetestował tę kombinację, korzystając z modeli mysich, którym wszczepiono ludzkie komórki AML niosące mutacje powodujące oporność na wenetoklaks.

„W tym modelu sam wenetoklaks w ogóle nie wydłużał przeżycia – tak jak oczekiwalibyśmy na podstawie genetyki” – powiedział Stewart. „Ale dzięki tej kombinacji większość myszy żyła od 11 do 12 miesięcy. W chwili zakończenia badania jedna mysz nadal żyła”.

Osobiste połączenie podążające za danymi

Stewart twierdzi, że projekt ma osobiste znaczenie.

„Jestem osobą, która przeżyła raka piersi i leczę się tutaj, w OHSU, więc wiem, jak to jest być pacjentem chorym na raka” – powiedziała. „Nadzieja, jaką mogą przynieść badania i próby kliniczne – to mnie motywuje. Praca nad AML dała mi możliwość wniesienia swojego wkładu”.

Obydwaj badacze podkreślili znaczenie podążania za danymi naukowymi, nawet jeśli wykraczają one poza tradycyjne granice.

„Niektórzy mogą się zastanawiać, dlaczego lek na raka piersi miałby działać na AML” – powiedział Tyner. „Ale biologię można stosować w przypadku bardzo różnych typów nowotworów. To świetny przykład pokazujący, dlaczego ważne jest, aby zachować otwarty umysł i podążać za danymi, dokąd prowadzą”.

Stewart powiedziała, że ​​zespół ocenia już inne leki podobne do palbocyklibu – z których wiele jest również zatwierdzonych do leczenia raka piersi – aby poszerzyć możliwości przyszłych badań klinicznych. Naukowcy mają nadzieję doprowadzić tę kombinację do testów klinicznych.

„Nie testowaliśmy tego jeszcze na pacjentach, ale na podstawie wszystkiego, co zaobserwowaliśmy, spodziewamy się, że to połączenie osłabi większość znanych mechanizmów oporności na obecną standardową terapię” – powiedział Tyner. „Przełożenie tego na rzeczywistość kliniczną będzie wymagało pracy, ale właśnie dlatego robimy to, co robimy”.

Źródła: