A terapia combinada oferece esperança para pacientes com LMA que enfrentam resistência aos medicamentos

A terapia combinada oferece esperança para pacientes com LMA que enfrentam resistência aos medicamentos

Uma equipe de pesquisa da Oregon Health & Science University descobriu uma nova e promissora combinação de medicamentos que poderia ajudar pessoas com leucemia mieloide aguda a superar a resistência a um dos tratamentos de primeira linha mais comuns.

Num estudo publicado hoje emMedicina de relatórios celularesOs pesquisadores analisaram mais de 300 amostras de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) e descobriram que a combinação de venetoclax, um medicamento padrão para LMA, com palbociclib, um inibidor do ciclo celular atualmente aprovado para câncer de mama, produziu atividade antileucêmica significativamente mais forte e durável do que venetoclax sozinho. Os resultados foram confirmados em amostras de tecidos humanos, bem como em modelos de camundongos portadores de células de leucemia humana.

"Das 25 combinações de medicamentos testadas, venetoclax mais palbociclib foi a mais eficaz. Isso realmente motivou-nos a aprofundar a razão pela qual funciona tão bem - e por que parece superar a resistência observada com a terapia atual", disse Melissa Stewart, Ph.D., professora assistente de pesquisa na OHSU e autora principal do estudo.

Mais de 20.000 americanos são diagnosticados com LMA todos os anos, tornando-a uma das formas mais comuns e agressivas de leucemia.

Um grande desafio: resistência aos medicamentos

Desde que o medicamento foi aprovado pela Food and Drug Administration em 2019, venetoclax em combinação com azacitidina tornou-se rapidamente o tratamento de escolha para muitas pessoas com LMA. Mas a resistência continua a ser um problema quase universal.

“Infelizmente, quase todas as pessoas terão resistência aos medicamentos em algum momento”, disse o autor correspondente do estudo, Jeffrey Tyner, Ph.D., professor de biologia celular, do desenvolvimento e do câncer na Faculdade de Medicina da OHSU.

Este regime melhorou as taxas de resposta inicial e a qualidade de vida, mas a taxa de sobrevivência em cinco anos para LMA ainda é de apenas cerca de 25% a 40%. Temos muito que fazer.”

Jeffrey Tyner, Faculdade de Medicina, OHSU

Tyner, colíder do programa nacional Beat AML 1.0, disse que o novo estudo se baseia diretamente no trabalho desta iniciativa nacional para transformar e expandir o tratamento da LMA.

“Essa combinação foi indicada com base nos dados do Beat AML e o Dr. Stewart confirmou essa previsão, mostrando não apenas que funciona, mas por quê”, disse Tyner.

O estudo descobriu que as células AML expostas apenas ao venetoclax tentam se adaptar aumentando a produção de proteínas, uma mudança que as ajuda a sobreviver. A adição de palbociclib, um medicamento aprovado para o cancro da mama, bloqueou esta adaptação, regulando a maquinaria de produção de proteínas dentro da célula.

“As amostras de pacientes que responderam fortemente à combinação mostraram uma regulação negativa significativa dos genes envolvidos na síntese de proteínas”, disse Stewart. “Essa foi uma grande pista.”

Um rastreio CRISPR de todo o genoma também descobriu que, embora o venetoclax por si só se torne mais eficaz quando os genes de produção de proteínas são perdidos, a terapia combinada não depende da mesma susceptibilidade – um sinal de que os dois medicamentos trabalham em conjunto para perturbar múltiplas vias de sobrevivência.

A equipe de pesquisa testou a combinação usando modelos de camundongos implantados com células humanas de LMA que carregam mutações conhecidas por causar resistência ao venetoclax.

"Neste modelo, o venetoclax por si só não prolongou em nada a sobrevivência - tal como seria de esperar com base na genética", disse Stewart. "Mas com a combinação, a maioria dos ratos viveu de 11 a 12 meses. Na verdade, um rato ainda estava vivo quando o estudo terminou."

Uma conexão pessoal que segue os dados

Stewart diz que o projeto é pessoalmente significativo.

“Sou uma sobrevivente do câncer de mama e estou sendo tratada aqui na OHSU, então sei como é ser uma paciente com câncer”, disse ela. "A esperança que a investigação e os ensaios clínicos podem trazer – é isso que me motiva. Trabalhar na LBC deu-me a oportunidade de contribuir."

Ambos os pesquisadores enfatizaram a importância de seguir os dados científicos, mesmo que ultrapassem os limites tradicionais.

“Alguns podem se perguntar por que um medicamento contra o câncer de mama funcionaria para a LMA”, disse Tyner. “Mas a biologia pode ser compartilhada entre tipos muito diferentes de câncer. Este é um ótimo exemplo de por que é importante manter a mente aberta e seguir os dados aonde eles levam”.

Stewart disse que a equipe já está avaliando outros medicamentos semelhantes ao palbociclib – muitos dos quais também aprovados para o câncer de mama – para ampliar as opções para futuros ensaios clínicos. Os pesquisadores esperam avançar a combinação para testes clínicos.

"Ainda não testamos em pacientes, mas com base em tudo o que vimos, esperamos que esta combinação atenuaria a maioria dos mecanismos conhecidos de resistência à terapia padrão atual", disse Tyner. “Será preciso trabalho para traduzi-lo em realidade clínica, mas é exatamente por isso que fazemos o que fazemos.”

Fontes: