Kombinirano zdravljenje nudi upanje bolnikom z AML, ki se soočajo z odpornostjo na zdravila

Kombinirano zdravljenje nudi upanje bolnikom z AML, ki se soočajo z odpornostjo na zdravila

Raziskovalna skupina na Oregon Health & Science University je odkrila obetavno novo kombinacijo zdravil, ki bi ljudem z akutno mieloično levkemijo lahko pomagala premagati odpornost na eno najpogostejših zdravil prve izbire.

V danes objavljeni študiji vCell Reports MedicineRaziskovalci so analizirali več kot 300 vzorcev bolnikov z akutno mieloično levkemijo (AML) in ugotovili, da kombinacija venetoklaksa, standardnega zdravila proti AML, in palbocikliba, zaviralca celičnega cikla, ki je trenutno odobren za raka dojke, povzroči bistveno močnejšo in trajnejšo aktivnost proti levkemiji kot sam venetoklaks. Rezultati so bili potrjeni na vzorcih človeških tkiv kot tudi na modelih miši, ki so nosile celice človeške levkemije.

"Od 25 preizkušenih kombinacij zdravil je bil venetoklaks in palbociklib najučinkovitejši. To nas je resnično motiviralo, da smo se poglobili v to, zakaj deluje tako dobro - in zakaj se zdi, da premaga odpornost, opaženo s trenutno terapijo," je povedala dr. Melissa Stewart, raziskovalna docentka na OHSU in glavna avtorica študije.

Več kot 20.000 Američanom vsako leto odkrijejo AML, zaradi česar je ena najpogostejših in najagresivnejših oblik levkemije.

Velik izziv: odpornost na zdravila

Ker je zdravilo leta 2019 odobrila Uprava za hrano in zdravila, je venetoklaks v kombinaciji z azacitidinom hitro postal zdravljenje izbire za mnoge ljudi z AML. Toda odpornost ostaja skoraj univerzalni problem.

"Na žalost bo skoraj vsakdo kdaj imel odpornost na zdravila," je povedal ustrezni avtor študije dr. Jeffrey Tyner, profesor celične, razvojne in rakave biologije na Medicinski fakulteti OHSU.

Ta režim je izboljšal začetne stopnje odziva in kakovost življenja, vendar je petletna stopnja preživetja za AML še vedno le približno 25 % do 40 %. Imamo veliko dela.”

Jeffrey Tyner, Medicinska fakulteta, OHSU

Tyner, sovodja nacionalnega programa Beat AML 1.0, je dejal, da nova študija temelji neposredno na delu te nacionalne pobude za preoblikovanje in razširitev zdravljenja AML.

"Ta kombinacija je bila imenovana na podlagi podatkov Beat AML in dr. Stewart je potrdil to napoved, s čimer je pokazal ne le, da deluje, ampak tudi zakaj," je dejal Tyner.

Študija je pokazala, da se celice AML, izpostavljene samemu venetoklaksu, poskušajo prilagoditi s povečanjem proizvodnje beljakovin, sprememba, ki jim pomaga preživeti. Dodatek palbocikliba, odobrenega zdravila za raka dojke, je blokiral to prilagoditev z uravnavanjem strojev za proizvodnjo beljakovin v celici.

"Vzorci bolnikov, ki so se močno odzvali na kombinacijo, so pokazali pomembno znižano regulacijo genov, ki sodelujejo pri sintezi beljakovin," je dejal Stewart. "To je bil velik namig."

Preiskava CRISPR na celotnem genomu je tudi pokazala, da medtem ko sam venetoklaks postane učinkovitejši, ko se izgubijo geni za proizvodnjo beljakovin, kombinirana terapija ne temelji na enaki občutljivosti – znak, da obe zdravili delujeta skupaj in prekineta več poti preživetja.

Raziskovalna skupina je kombinacijo preizkusila z uporabo modelov miši, v katere so bile implantirane človeške AML celice, ki nosijo mutacije, za katere je znano, da povzročajo odpornost na venetoklaks.

"V tem modelu sam venetoklaks sploh ni podaljšal preživetja - tako kot bi pričakovali na podlagi genetike," je dejal Stewart. "Toda s kombinacijo je večina miši živela 11 do 12 mesecev. Pravzaprav je bila ena miš še vedno živa, ko se je študija končala."

Osebna povezava, ki sledi podatkom

Stewart pravi, da je projekt osebno pomemben.

"Sem preživela raka dojke in se zdravim tukaj na OHSU, zato vem, kako je biti bolnik z rakom," je dejala. "Upanje, ki ga lahko prinesejo raziskave in klinična preskušanja – to je tisto, kar me motivira. Delo na AML mi je dalo priložnost, da prispevam."

Oba raziskovalca sta poudarila pomen sledenja znanstvenim podatkom, tudi če presegajo tradicionalne meje.

"Nekateri se morda sprašujejo, zakaj bi zdravilo proti raku dojke delovalo pri AML," je dejal Tyner. "Toda biologijo lahko delimo med zelo različnimi vrstami raka. To je odličen primer, zakaj je pomembno ohraniti odprt um in slediti podatkom, kamor vodijo."

Stewart je dejal, da ekipa že ocenjuje druga zdravila, podobna palbociklibu - od katerih so mnoga odobrena tudi za raka dojke -, da bi razširila možnosti za prihodnja klinična preskušanja. Raziskovalci upajo, da bodo kombinacijo napredovali v smeri kliničnega testiranja.

"Nismo ga še preizkusili pri bolnikih, vendar glede na vse, kar smo videli, pričakujemo, da bo ta kombinacija oslabila večino znanih mehanizmov odpornosti na trenutno standardno terapijo," je dejal Tyner. "Potrebno bo delo, da ga prevedemo v klinično realnost, toda ravno zato delamo, kar delamo."

Viri: