Kombinationsterapi ger hopp för AML-patienter som står inför läkemedelsresistens

Kombinationsterapi ger hopp för AML-patienter som står inför läkemedelsresistens

Ett forskarlag vid Oregon Health & Science University har upptäckt en lovande ny läkemedelskombination som kan hjälpa personer med akut myeloid leukemi att övervinna resistens mot en av de vanligaste förstahandsbehandlingarna.

I en studie publicerad idag iCell Rapporter MedicinForskare analyserade mer än 300 patientprover med akut myeloid leukemi (AML) och fann att kombinationen av venetoclax, ett standard AML-läkemedel, med palbociclib, en cellcykelhämmare som för närvarande är godkänd för bröstcancer, gav betydligt starkare och mer hållbar anti-leukemiaktivitet än venetoclax enbart. Resultaten bekräftades i humana vävnadsprover såväl som i musmodeller som bär humana leukemiceller.

"Av de 25 testade läkemedelskombinationerna var venetoclax plus palbociclib den mest effektiva. Det motiverade oss verkligen att gräva djupare i varför det fungerar så bra - och varför det verkar övervinna motståndet som setts med nuvarande terapi", säger Melissa Stewart, Ph.D., forskningsassistent vid OHSU och huvudförfattare till studien.

Mer än 20 000 amerikaner diagnostiseras med AML varje år, vilket gör det till en av de vanligaste och mest aggressiva formerna av leukemi.

En stor utmaning: läkemedelsresistens

Sedan läkemedlet godkändes av Food and Drug Administration 2019, har venetoclax i kombination med azacitidin snabbt blivit den första behandlingen för många personer med AML. Men motstånd är fortfarande ett nästan universellt problem.

"Tyvärr kommer nästan alla att ha läkemedelsresistens någon gång", säger studiens motsvarande författare Jeffrey Tyner, Ph.D., professor i cell-, utvecklings- och cancerbiologi vid OHSU School of Medicine.

Denna regim har förbättrat initiala svarsfrekvenser och livskvalitet, men femårsöverlevnaden för AML är fortfarande bara cirka 25 % till 40 %. Vi har mycket att göra."

Jeffrey Tyner, School of Medicine, OHSU

Tyner, en medledare för det nationella Beat AML 1.0-programmet, sa att den nya studien bygger direkt på arbetet med detta nationella initiativ för att omvandla och utöka behandlingen för AML.

"Denna kombination nominerades baserat på Beat AML-data och Dr. Stewart bekräftade denna förutsägelse, vilket inte bara visar att det fungerar, utan även varför," sa Tyner.

Studien fann att AML-celler exponerade för venetoclax enbart försöker anpassa sig genom att öka proteinproduktionen, en förändring som hjälper dem att överleva. Tillägget av palbociclib, ett läkemedel som godkänts för bröstcancer, blockerade denna anpassning genom att reglera proteinproduktionsmaskineriet i cellen.

"Patientprover som reagerade starkt på kombinationen visade signifikant nedreglering av gener som är involverade i proteinsyntes," sa Stewart. "Det var en stor ledtråd."

En genomomfattande CRISPR-skärm fann också att även om enbart venetoclax blir mer effektivt när proteinproduktionsgener går förlorade, bygger kombinationsbehandlingen inte på samma känslighet - ett tecken på att de två läkemedlen arbetar tillsammans för att störa flera överlevnadsvägar.

Forskargruppen testade kombinationen med hjälp av musmodeller implanterade med mänskliga AML-celler som bär mutationer som är kända för att orsaka venetoclax-resistens.

"I den här modellen förlängde venetoclax enbart inte överlevnaden alls - precis som vi skulle förvänta oss baserat på genetik," sa Stewart. "Men med kombinationen levde majoriteten av mössen 11 till 12 månader. Faktum är att en mus fortfarande levde när studien avslutades."

En personlig koppling som följer uppgifterna

Stewart säger att projektet är personligt meningsfullt.

"Jag är en bröstcanceröverlevande och behandlas här på OHSU, så jag vet hur det är att vara en cancerpatient", sa hon. "Hoppet som forskning och kliniska prövningar kan ge – det är det som motiverar mig. Arbetet med AML gav mig möjligheten att bidra."

Båda forskarna betonade vikten av att följa vetenskapliga data, även om de går över traditionella gränser.

"Vissa kanske undrar varför ett läkemedel mot bröstcancer skulle fungera för AML," sa Tyner. "Men biologi kan delas över väldigt olika typer av cancer. Det här är ett bra exempel på varför det är viktigt att hålla ett öppet sinne och följa informationen dit den leder."

Stewart sa att laget redan utvärderar andra läkemedel som liknar palbociclib - av vilka många också är godkända för bröstcancer - för att utöka alternativen för framtida kliniska prövningar. Forskare hoppas kunna avancera kombinationen mot kliniska tester.

"Vi har inte testat det på patienter ännu, men baserat på allt vi har sett förväntar vi oss att denna kombination skulle dämpa de flesta kända mekanismerna för resistens mot nuvarande standardterapi," sa Tyner. "Det kommer att krävas arbete att översätta det till klinisk verklighet, men det är precis därför vi gör som vi gör."

Källor: