联合治疗为面临耐药性的 AML 患者带来希望

联合治疗为面临耐药性的 AML 患者带来希望

俄勒冈健康与科学大学的一个研究小组发现了一种有前途的新药物组合，可以帮助急性髓性白血病患者克服对最常见一线治疗之一的耐药性。

在今天发表的一项研究中细胞报告医学研究人员分析了 300 多名急性髓性白血病 (AML) 患者样本，发现将标准 AML 药物 Venetoclax 与目前批准用于乳腺癌的细胞周期抑制剂 Palbociclib 相结合，可产生比单独使用 Venetoclax 更强、更持久的抗白血病活性。该结果在人体组织样本以及携带人类白血病细胞的小鼠模型中得到了证实。

OHSU 研究助理教授、该研究的主要作者 Melissa Stewart 博士说：“在测试的 25 种药物组合中，venetoclax 加 Palbociclib 是最有效的。这真正促使我们深入研究为什么它如此有效，以及为什么它似乎克服了当前治疗中出现的耐药性。”

每年有超过 20,000 名美国人被诊断患有 AML，使其成为最常见和最具侵袭性的白血病形式之一。

主要挑战：耐药性

自该药物于 2019 年获得美国食品药品监督管理局批准以来，维奈托克与阿扎胞苷联用迅速成为许多 AML 患者的治疗选择。但抵抗仍然是一个几乎普遍存在的问题。

“不幸的是，几乎每个人都会在某个时候产生耐药性，”该研究的通讯作者、OHSU 医学院细胞、发育和癌症生物学教授 Jeffrey Tyner 博士说。

该方案提高了初始缓解率和生活质量，但 AML 的五年生存率仍仅为 25% 至 40% 左右。我们有很多事情要做。”

Jeffrey Tyner，俄亥俄州立大学医学院

Tyner 是国家 Beat AML 1.0 计划的联合负责人，他表示，这项新研究直接建立在这项国家计划的工作基础上，该计划旨在改变和扩大 AML 的治疗范围。

Tyner 说：“该组合是根据 Beat AML 数据提名的，斯图尔特博士证实了这一预测，不仅表明它有效，还表明其有效的原因。”

研究发现，单独接触维奈托克的 AML 细胞会尝试通过增加蛋白质产量来适应，这种变化有助于它们生存。添加帕博西尼（一种被批准用于乳腺癌的药物）可以通过调节细胞内的蛋白质生产机制来阻止这种适应。

斯图尔特说：“对这种组合反应强烈的患者样本显示，参与蛋白质合成的基因显着下调。” “这是一个很大的线索。”

全基因组 CRISPR 筛选还发现，虽然当蛋白质生产基因丢失时，单独使用 Venetoclax 会变得更有效，但联合疗法并不依赖于相同的敏感性——这表明这两种药物共同作用，破坏了多种生存途径。

研究小组使用植入人类 AML 细胞的小鼠模型测试了该组合，这些细胞携带已知导致 Venetoclax 耐药的突变。

“在这个模型中，单独使用维奈托克根本无法延长生存期——正如我们根据遗传学所预期的那样，”斯图尔特说。 “但是通过这种组合，大多数小鼠都活了 11 到 12 个月。事实上，当研究结束时，一只小鼠仍然活着。”

遵循数据的个人联系

斯图尔特说这个项目对个人来说很有意义。

“我是一名乳腺癌幸存者，并在 OHSU 接受治疗，所以我知道作为一名癌症患者是什么感觉，”她说。 “研究和临床试验能够带来希望——这就是我的动力。从事 AML 工作让我有机会做出贡献。”

两位研究人员都强调遵循科学数据的重要性，即使它超出了传统界限。

“有些人可能想知道为什么乳腺癌药物对 AML 有效，”Tyner 说。 “但是生物学可以在非常不同类型的癌症中共享。这是一个很好的例子，说明了为什么保持开放的心态并遵循数据的导向很重要。”

斯图尔特表示，该团队已经在评估与 palbociclib 类似的其他药物（其中许多也被批准用于乳腺癌），以扩大未来临床试验的选择。研究人员希望将这种组合推进临床测试。

泰纳说：“我们还没有在患者身上进行测试，但根据我们所看到的一切，我们预计这种组合将削弱大多数已知的对当前标准疗法的耐药机制。” “将其转化为临床现实需要付出努力，但这正是我们所做的事情的原因。”

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