التلاعب بالمنظم الرئيسي يمنع نمو الورم في الفئران

التلاعب بالمنظم الرئيسي يمنع نمو الورم في الفئران

يلعب البروتين الذي تم تحديده منذ ما يقرب من 40 عامًا لقدرته على تحفيز إنتاج خلايا الدم الحمراء دورًا مفاجئًا وحاسمًا في تثبيط استجابة الجهاز المناعي للسرطان.

يؤدي حجب نشاط البروتين إلى تحويل أورام الكبد "الباردة" أو المقاومة للمناعة في الفئران إلى أورام "ساخنة" تعج بالخلايا المناعية المقاومة للسرطان. بالاشتراك مع العلاج المناعي، الذي ينشط هذه الخلايا المناعية ضد السرطان، أدى العلاج إلى التراجع الكامل لأورام الكبد الموجودة في معظم الفئران. عاشت الحيوانات المعالجة طوال مدة التجربة. في المقابل، لم تنجو الحيوانات المراقبة إلا لأسابيع قليلة.

يعد هذا إنجازًا أساسيًا في فهمنا لكيفية إيقاف تشغيل الجهاز المناعي في السرطان. لا أستطيع أن أكون أكثر حماسًا بشأن هذا الاكتشاف، وآمل أن العلاجات التي تستهدف الآلية التي اكتشفناها سوف تتقدم بسرعة إلى التجارب البشرية. "

إدغار إنجلمان، دكتور في الطب، دكتوراه، أستاذ علم الأمراض والطب

إنجلمان هو المؤلف الرئيسي للبحث، والذي سيتم نشره على الإنترنت في 24 أبريلعلوم. عالم أبحاث الحياة الأساسية ديفيد كونغ تشون تشيو، دكتوراه، هو المؤلف الرئيسي للدراسة.

ربما تنطبق على أنواع كثيرة من السرطان

على الرغم من أن العمل قد اكتمل على الفئران، إلا أن هناك أدلة قوية على أن البروتين، الإريثروبويتين، أو EPO، يلعب دورًا مشابهًا في العديد من أنواع السرطان.

وقال إنجلمان: "أظهرت الأبحاث التي أجريت منذ أكثر من عقد من الزمان أن إعطاء EPO لمرضى السرطان المصابين بفقر الدم لتحفيز إنتاج خلايا الدم الحمراء يسرع نمو الورم".

كان المركب ملحوظًا جدًا لدرجة أن إدارة الغذاء والدواء طلبت في عام 2007 وضع علامة تحذير على الصندوق الأسود للدواء، تحذر من استخدامه في الأشخاص المصابين بالسرطان. ورأى الباحثون أيضًا وجود علاقة واضحة بين تشخيص المرضى ومستويات EPO التي تحدث بشكل طبيعي ومستقبلاته في الورم.

وقال إنجلمان: "لقد أظهرت هذه التقارير القديمة بوضوح أنه كلما زاد عدد EPO أو Epo في الأورام، كانت حالة المرضى أسوأ". "لكن العلاقة بين EPO والمناعة ضد السرطان لم يتم إثباتها من قبل. في الواقع، نظرًا لأن EPO راسخ كعامل نمو لخلايا الدم الحمراء، فقد استغرق الأمر وقتًا طويلاً والعديد من التجارب لإقناعنا بأن EPO يلعب دورًا أساسيًا في منع الاستجابة المناعية للسرطان."

قام تشيو بتطوير ودراسة تقنيات تحرير الجينوم لإنشاء نماذج متعددة من الفئران لسرطان الكبد لدراسة كيفية تطور أورام الكبد والاستجابة للعلاج. يلخص كل نموذج طفرات محددة، وعلم الأنسجة، والاستجابة للعلاجات المعتمدة الموجودة في الأنواع الفرعية من سرطانات الكبد البشرية. تم تحفيز تكوين الورم إما عن طريق حقن مجموعة من البروتينات المشفرة بالحمض النووي المرتبطة بسرطان الكبد في الوريد الخلفي للحيوانات أو عن طريق زرع خلايا سرطان الكبد في كبد الحيوانات.

كان الباحثون مهتمين بتأثير العلاج المناعي الشائع على نمو السرطان والذي يستهدف جزيئًا يسمى PD-1 على الخلايا المناعية التي تسمى الخلايا التائية. يؤدي الارتباط بـ PD-1 إلى منع قدرة الخلايا السرطانية على تثبيط نشاط الخلايا التائية. تُستخدم العلاجات المضادة لـ PD-1، بما في ذلك العلاج الذي يتم تسويقه تجاريًا باسم Keytruda، بشكل روتيني لعلاج العديد من أنواع السرطانات البشرية، بما في ذلك سرطان الجلد وسرطان الغدد الليمفاوية هودجكين وبعض أنواع سرطان الرئة. وفي بعض الحالات، قاموا بتغيير نتائج المرضى. ومع ذلك، فإن الغالبية العظمى من الأورام، بما في ذلك معظم سرطانات الكبد والبنكرياس والقولون والثدي والبروستات، مقاومة للعلاج.

ووجد الباحثون أن بعض مجموعات الطفرات، المشابهة لسرطان الكبد البشري، أدت إلى تطور أورام الكبد التي تم تجاهلها إلى حد كبير من قبل الجهاز المناعي، لتصبح ذات مناعة مميزة أو باردة. ولم تتقلص هذه الأورام عندما عولجت الحيوانات بمضاد PD-1 بسبب وجود عدد قليل من الخلايا التائية في الورم.

وعلى النقيض من الأورام الباردة، أدت طفرات أخرى إلى ظهور أورام ساخنة أو "ملتهبة" تم إضعافها بالخلايا التائية. وكانت هذه الأورام حساسة للغاية للعلاج المضاد لـ PD1، الذي وجه الخلايا التائية لمهاجمة السرطان.

وبشكل غير متوقع، أظهرت الأورام الباردة زيادة في مستويات EPO مقارنة بالأورام الساخنة. من المحتمل أن تكون هذه الزيادة ناجمة عن البيئة الدقيقة المستنفدة للأكسجين - وهي حالة تسمى نقص الأكسجة - السائدة في الأورام الباردة. يحفز نقص الأكسجة إنتاج البروتينات في الخلايا السرطانية، مما يؤدي بدوره إلى زيادة إنتاج EPO لإنشاء المزيد من خلايا الدم الحمراء لمكافحة انخفاض مستويات الأكسجين.

وقال إنجلمان: "لقد تمت دراسة نقص الأكسجة في الأورام منذ عقود". "إنه خارج نطاق معرفة أي شخص، بما فيهم أنا، أن المكتب الأوروبي للبراءات في هذا السياق يمكن أن يفعل أي شيء آخر غير العمل كعامل نمو لخلايا الدم الحمراء."

ومن المثير للاهتمام، تحول الباحثون إلى قواعد البيانات الموجودة للتأكد من أن مستويات EPO المرتفعة ترتبط بضعف البقاء على قيد الحياة لدى الأشخاص المصابين بسرطان الكبد والكلى والثدي والقولون والجلد. ثم قاموا بالتلاعب بقدرة الخلايا السرطانية على إنتاج EPO، وتفاجأوا بما حدث في أورام كبد الحيوانات.

ووجدوا أن الطفرات التي أدت إلى تطور الأورام الباردة تسببت بدلاً من ذلك في ظهور أورام ساخنة عندما تم تعديل الأورام بحيث لم تكن قادرة على إنتاج EPO. وعلى العكس من ذلك، فإن الأورام الساخنة التي سبق أن تم القضاء عليها بنجاح بواسطة الجهاز المناعي ازدهرت عندما تم تصميمها لتحقيق مستويات مرتفعة من EPO.

وأظهرت الأبحاث الشاملة الإضافية أنه في الأورام الباردة، تنتج الخلايا السرطانية وتفرز EPO، الذي يرتبط بمستقبلات على سطح الخلايا المناعية تسمى البلاعم. تتحول البلاعم بعد ذلك إلى دور مثبط للمناعة، حيث تقوم بإخافة الخلايا التائية المتحولة للسرطان وترويض نشاطها.

وقد تجلت أهمية هذا الحديث المتبادل الذي يديره EPO بين الخلايا السرطانية والبلاعم بوضوح عندما فحص الباحثون التأثير التوافقي لمنع مسار إشارات EPO ومسار مضاد PD-1 في وقت واحد.

في هذه التجارب، لم يعش أي من الفئران المصابة بأورام الكبد الباردة التي عولجت بالتحكم أو بمضاد PD-1 أكثر من ثمانية أسابيع بعد تحريض الورم. في المقابل، لم يتمكن 40% من الفئران ذات البلاعم من البقاء على قيد الحياة لمستقبل EPO بعد انتهاء التجربة بعد 18 أسبوعًا من تحريض الورم. عندما أعطيت الفئران التي تفتقر إلى مستقبل EPO علاجًا مضادًا لـ PD-1، عاشت جميع الحيوانات طوال مدة التجربة.

قال إنجلمان: "الأمر سهل". "إذا قمت بإزالة إشارة EPO، إما عن طريق خفض مستويات الهرمون أو عن طريق منع المستقبلات على الخلايا البلعمية، فلن تحصل على انخفاض في نمو الورم فحسب، بل ستحصل أيضًا على تراجع الورم مع الحساسية تجاه تسليم مضاد PD-1."

يقوم إنجلمان وزملاؤه الآن بتصميم علاجات تستهدف إشارات EPO في السرطانات البشرية. يمكن أن يؤدي استهداف بروتين EPO بشكل غير محدد إلى فقر الدم، وهو ما يعتقد إنجلمان أنه قد يكون حلاً وسطًا مقبولًا لعلاج فعال للسرطان. هناك نهج بديل يتمثل في منع مستقبلات EPO بشكل انتقائي على أسطح البلاعم في السرطان.

قال إنجلمان: "ما زلت مندهشًا من هذه النتيجة". "لن يستجيب كل الورم بنفس الطريقة، لكنني متفائل جدًا بأن هذا الاكتشاف سيؤدي إلى علاجات قوية جديدة للسرطان".

ساهم في البحث باحثون من مركز نيويورك للدم وشركة الأدوية Immunedge Inc.

تم تمويل الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنح R01CA262361، P01CA244114، U54CA2745115، وP01HL149626).

تشيو هو أحد مؤسسي شركة Immunedge Inc. وإنجلمان هو مؤسس ومساهم وعضو مجلس إدارة في شركة Immunedge Inc. تشيو وإنجلمان مخترعان منتسبان لجامعة ستانفورد لـ PCT/US2023/063997 بعنوان "محفزات ومضادات مستقبلات EPO".

مصادر: