Манипулирането на главен регулатор предотвратява растежа на тумора при мишки

Манипулирането на главен регулатор предотвратява растежа на тумора при мишки

Протеин, идентифициран преди близо 40 години заради способността му да стимулира производството на червени кръвни клетки, играе изненадваща и критична роля в потискането на реакцията на имунната система към рака.

Блокирането на активността на протеина превръща предишните "студени" или имуноустойчиви чернодробни тумори при мишки в "горещи" тумори, гъмжащи от имунни клетки, борещи се с рака. В комбинация с имунотерапия, която допълнително активира тези имунни клетки срещу рака, лечението доведе до пълна регресия на съществуващите чернодробни тумори при повечето мишки. Третираните животни са живели по време на експеримента. За разлика от тях, контролните животни оцеляват само няколко седмици.

Това е фундаментален пробив в нашето разбиране за това как имунната система се изключва при рак. Не мога да бъда по-развълнуван от това откритие и се надявам, че леченията, насочени към механизма, който разкрихме, бързо ще преминат към изпитания върху хора. “

Едгар Енгълман, MD, PhD, професор по патология и медицина

Engleman е водещият автор на изследването, което ще бъде публикувано онлайн на 24 април вНаука. Ученият по изследване на основния живот Дейвид Кунг-Чун Чиу, д-р, е водещият автор на изследването.

Вероятно приложим за много видове рак

Въпреки че работата е завършена върху мишки, има сериозни доказателства, че протеинът, еритропоетинът или EPO, играе подобна роля при много видове рак.

„Изследване отпреди повече от десетилетие показа, че даването на EPO на пациенти с рак с анемия за стимулиране на производството на червени кръвни клетки ускорява растежа на тумора“, каза Енгълман.

Съединението беше толкова забележително, че през 2007 г. Администрацията по храните и лекарствата изисква предупредителен етикет с черна кутия за лекарството, предупреждаващ да не се използва при хора с рак. Изследователите също така виждат ясна връзка между прогнозата на пациентите и нивата на естествено срещащ се EPO и неговия рецептор в тумора.

„Тези стари доклади ясно показват, че колкото повече EPO или Epor има в туморите, толкова по-зле са пациентите“, каза Енгълман. "Но връзката между EPO и имунитета срещу рак никога не е била установявана преди. Всъщност, тъй като EPO е толкова добре установен като растежен фактор за червените кръвни клетки, отне много време и много експерименти, за да ни убедят, че EPO играе основна роля в блокирането на имунния отговор срещу рак."

Чиу разработи и проучи техники за редактиране на генома, за да създаде множество миши модели на рак на черния дроб, за да проучи как чернодробните тумори се развиват и реагират на лечението. Всеки модел обобщава специфични мутации, хистология и отговор на одобрени терапии, открити в подтипове човешки рак на черния дроб. Образуването на тумор се индуцира или чрез инжектиране на комбинация от ДНК-кодирани протеини, свързани с рак на черния дроб, в опашната вена на животните или чрез имплантиране на ракови клетки на черния дроб в черния дроб на животните.

Изследователите се интересуват от ефекта върху растежа на рака на обща имунотерапия, която е насочена към молекула, наречена PD-1, върху имунни клетки, наречени Т клетки. Свързването с PD-1 блокира способността на раковите клетки да потискат активността на Т клетките. Анти-PD-1 терапиите, включително тази, предлагана на пазара като Keytruda, се използват рутинно за лечение на много видове човешки рак, включително меланом, лимфом на Ходжкин и някои видове рак на белия дроб. В някои случаи те са променили резултатите за пациентите. Въпреки това, голяма част от туморите, включително повечето рак на черния дроб, панкреаса, дебелото черво, гърдата и простатата, са резистентни на лечение.

Изследователите открили, че някои комбинации от мутации, подобни на човешкия рак на черния дроб, са довели до развитието на чернодробни тумори, които до голяма степен са били игнорирани от имунната система, ставайки имунно привилегировани или студени. Тези тумори не се свиват, когато животните са третирани с анти-PD-1, тъй като в тумора има малко Т клетки.

За разлика от студените тумори, други мутации водят до горещи или „възпалени“ тумори, които са отслабени с Т клетки. Тези тумори са силно чувствителни към анти-PD1 лечение, което насочва Т клетките да атакуват рака.

Неочаквано, студените тумори показаха повишени нива на EPO в сравнение с горещите тумори. Това увеличение вероятно е причинено от обеднената на кислород микросреда - състояние, наречено хипоксия - преобладаващо при студените тумори. Хипоксията индуцира производството на протеини в раковите клетки, което от своя страна увеличава производството на EPO, за да създаде повече червени кръвни клетки за борба с ниските нива на кислород.

„Хипоксията в туморите е изследвана от десетилетия“, каза Енгълман. „Не е известно на никого, включително и на мен, че EPO в този контекст може да прави нещо различно от това да служи като растежен фактор за червените кръвни клетки.“

Заинтригувани, изследователите се обърнаха към съществуващите бази данни, за да потвърдят, че повишените нива на EPO корелират с по-лошата преживяемост при хора с рак на черния дроб, бъбреците, гърдата, дебелото черво и кожата. След това те изследвали способността на туморните клетки да произвеждат ЕРО и били изненадани от случилото се в чернодробните тумори на животните.

Те открили, че мутациите, които са довели до развитието на студени тумори, вместо това са причинили горещи тумори, когато туморите са били модифицирани така, че да не могат да произвеждат ЕРО. Обратно, горещите тумори, които преди това са били успешно унищожени от имунната система, процъфтяват, когато са проектирани да постигнат повишени нива на EPO.

По-нататъшни изчерпателни изследвания показват, че при студени тумори туморните клетки произвеждат и отделят EPO, който се свързва с рецепторите на повърхността на имунните клетки, наречени макрофаги. След това макрофагите преминават към имуносупресивна роля, като плашат мутиращите рак Т клетки и укротяват тяхната активност.

Значението на това EPO-модерирано пресичане между туморни клетки и макрофаги беше ясно демонстрирано, когато изследователите изследваха комбинаторния ефект от блокиране на EPO сигналния път и анти-PD-1 пътя едновременно.

В тези експерименти нито една мишка със студени чернодробни тумори, третирани с контрола или анти-PD-1, не е живяла повече от осем седмици след индуцирането на тумора. Обратно, 40% от мишките с макрофаги не са били в състояние да оцелеят на EPO рецептора след прекратяване на експеримента 18 седмици след индуцирането на тумора. Когато на мишки без EPO рецептор е дадено анти-PD-1 лечение, всички животни са живели по време на експеримента.

„Лесно е“, каза Енгълман. „Ако премахнете това EPO сигнализиране, или чрез понижаване на нивата на хормоните, или чрез блокиране на рецепторите на макрофагите, вие не само получавате намаляване на растежа на тумора, но получавате регресия на тумора заедно с чувствителност към доставяне на анти-PD-1.“

Енгълман и колегите му сега проектират лечения, които са насочени към EPO сигнализирането при човешки рак. Неспецифичното насочване към EPO протеина може да причини анемия, която Engleman спекулира, че може да бъде приемлив компромис за ефективна терапия на рак. Алтернативен подход е селективно блокиране на EPO рецепторите върху повърхностите на макрофагите при рак.

„Продължавам да съм изумен от това откритие“, каза Енгълман. „Не всеки тумор ще реагира по същия начин, но аз съм много оптимист, че това откритие ще доведе до мощни нови терапии за рак.“

Изследователи от Нюйоркския кръвен център и фармацевтичната компания Immunedge Inc. допринесоха за изследването.

Проучването е финансирано от Националния институт по здравеопазване (грантове R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 и P01HL149626).

Chiu е съосновател на Immunedge Inc. Engleman е основател, акционер и член на борда на Immunedge Inc. Chiu и Engleman са свързани със Станфорд изобретатели на PCT/US2023/063997, озаглавен „EPO рецепторни агонисти и антагонисти“.

източници: