Manipulace s hlavním regulátorem zabraňuje růstu nádoru u myší

Manipulace s hlavním regulátorem zabraňuje růstu nádoru u myší

Protein identifikovaný téměř před 40 lety pro svou schopnost stimulovat produkci červených krvinek hraje překvapivou a zásadní roli při tlumení reakce imunitního systému na rakovinu.

Blokování aktivity proteinu změní dříve „studené“ nebo imunitně odolné jaterní nádory u myší na „horké“ nádory hemžící se imunitními buňkami bojujícími proti rakovině. V kombinaci s imunoterapií, která dále aktivuje tyto imunitní buňky proti rakovině, vedla léčba u většiny myší k úplné regresi existujících jaterních nádorů. Ošetřená zvířata žila po dobu trvání experimentu. Naproti tomu kontrolní zvířata přežila pouze několik týdnů.

To je zásadní průlom v našem chápání toho, jak je imunitní systém vypnutý u rakoviny. Nemohl jsem být z tohoto objevu nadšenější a doufám, že léčba zaměřená na mechanismus, který jsme odhalili, rychle postoupí k lidským zkouškám. “

Edgar Engleman, MD, PhD, profesor patologie a medicíny

Engleman je hlavním autorem výzkumu, který bude zveřejněn online 24. dubnaVěda. Hlavním autorem studie je vědec David Kung-Chun Chiu, PhD.

Pravděpodobně platí pro mnoho typů rakoviny

Ačkoli práce byla dokončena na myších, existují silné důkazy, že protein, erytropoetin nebo EPO, hraje podobnou roli u mnoha typů rakoviny.

"Výzkum před více než deseti lety ukázal, že podávání EPO pacientům s rakovinou s anémií ke stimulaci tvorby červených krvinek urychluje růst nádoru," řekl Engleman.

Sloučenina byla tak pozoruhodná, že v roce 2007 Úřad pro potraviny a léčiva požadoval pro drogu varovný štítek černé skříňky, který varoval před jeho používáním u lidí s rakovinou. Vědci také viděli jasnou korelaci mezi prognózou pacientů a hladinami přirozeně se vyskytujícího EPO a jeho receptoru v nádoru.

"Tyto staré zprávy jasně ukázaly, že čím více EPO nebo Epor bylo v nádorech, tím horší byli pacienti," řekl Engleman. "Spojení mezi EPO a rakovinovou imunitou však nebylo nikdy předtím prokázáno. Ve skutečnosti, protože EPO je tak dobře zavedený jako růstový faktor pro červené krvinky, trvalo dlouhou dobu a mnoho experimentů, než nás přesvědčilo, že EPO hraje zásadní roli v blokování imunitní odpovědi na rakovinu."

Chiu vyvinul a studoval techniky úpravy genomu, aby vytvořil více myších modelů rakoviny jater, aby studoval, jak se jaterní nádory vyvíjejí a reagují na léčbu. Každý model rekapituluje specifické mutace, histologii a reakci na schválené terapie nalezené u podtypů lidských rakovin jater. Tvorba nádoru byla indukována buď injekcí kombinace DNA-kódovaných proteinů spojených s rakovinou jater do ocasní žíly zvířat nebo implantací buněk rakoviny jater do jater zvířat.

Vědci se zajímali o účinek běžné imunoterapie, která cílila molekulu zvanou PD-1 na imunitní buňky zvané T buňky, na rakovinný růst. Vazba na PD-1 blokuje schopnost rakovinných buněk tlumit aktivitu T buněk. Anti-PD-1 terapie, včetně jedné komerčně dostupné jako Keytruda, se běžně používají k léčbě mnoha typů lidských rakovin, včetně melanomu, Hodgkinova lymfomu a některých typů rakoviny plic. V některých případech změnily výsledky pacientů. Velká většina nádorů, včetně většiny nádorů jater, slinivky, tlustého střeva, prsu a prostaty, je však vůči léčbě rezistentní.

Vědci zjistili, že některé kombinace mutací, podobné lidské rakovině jater, vedly k rozvoji jaterních nádorů, které imunitní systém do značné míry ignoroval a staly se imunitními privilegovanými nebo studenými. Tyto nádory se nezmenšovaly, když byla zvířata léčena anti-PD-1, protože v nádoru bylo přítomno málo T buněk.

Na rozdíl od studených nádorů vedly jiné mutace k horkým nebo „zaníceným“ nádorům, které byly oslabeny T buňkami. Tyto nádory byly vysoce citlivé na léčbu anti-PD1, která nasměrovala T buňky k útoku na rakovinu.

Studené nádory neočekávaně vykazovaly zvýšené hladiny EPO ve srovnání s horkými nádory. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben mikroprostředím s vyčerpaným kyslíkem – stavem zvaným hypoxie – převládajícím u studených nádorů. Hypoxie indukuje produkci proteinů v rakovinných buňkách, které zase zvyšují produkci EPO, aby se vytvořilo více červených krvinek pro boj s nízkou hladinou kyslíku.

"Hypoxie v nádorech byla studována po celá desetiletí," řekl Engleman. "Je mimo znalosti kohokoli, včetně mě, že EPO by v tomto kontextu mohl dělat něco jiného než sloužit jako růstový faktor pro červené krvinky."

Vědci se zaujatě obrátili na existující databáze, aby potvrdili, že zvýšené hladiny EPO korelují s horším přežitím u lidí s rakovinou jater, ledvin, prsu, tlustého střeva a kůže. Poté si pohrávali se schopností nádorových buněk vytvářet EPO a byli překvapeni, co se stalo v nádorech jater zvířat.

Zjistili, že mutace, které vedly k rozvoji studených nádorů, místo toho způsobily horké nádory, když byly nádory upraveny tak, že nebyly schopny produkovat EPO. Naopak horké nádory, které byly dříve úspěšně eradikovány imunitním systémem, prosperovaly, když byly upraveny tak, aby bylo dosaženo zvýšených hladin EPO.

Další vyčerpávající výzkum ukázal, že u studených nádorů nádorové buňky produkují a vylučují EPO, který se váže na receptory na povrchu imunitních buněk zvaných makrofágy. Makrofágy pak přejdou na imunosupresivní roli, zastraší T buňky mutující rakovinu a zkrotí jejich aktivitu.

Důležitost tohoto EPO-moderovaného přeslechu mezi nádorovými buňkami a makrofágy byla jasně prokázána, když vědci zkoumali kombinační účinek současného blokování EPO signální dráhy a anti-PD-1 dráhy.

V těchto experimentech žádné myši s chladnými jaterními tumory léčené kontrolou nebo anti-PD-1 nežily déle než osm týdnů po indukci tumoru. Naproti tomu 40 % myší s makrofágy nebylo schopno přežít EPO receptor po ukončení experimentu 18 týdnů po indukci nádoru. Když byla myším bez receptoru EPO podávána léčba anti-PD-1, všechna zvířata žila po dobu trvání experimentu.

"Je to snadné," řekl Engleman. "Pokud odstraníte tuto signalizaci EPO, buď snížením hladin hormonů nebo zablokováním receptorů na makrofázích, nejenže dosáhnete snížení růstu nádoru, ale získáte regresi nádoru spolu s citlivostí na podávání anti-PD-1."

Engleman a jeho kolegové nyní navrhují léčbu, která se zaměřuje na signalizaci EPO u lidských rakovin. Nespecifické cílení na protein EPO může způsobit anémii, o které Engleman spekuluje, že může být přijatelným kompromisem pro účinnou terapii rakoviny. Alternativním přístupem je selektivní blokování EPO receptorů na povrchu makrofágů u rakoviny.

"Nadále jsem tímto zjištěním ohromen," řekl Engleman. "Ne každý nádor bude reagovat stejně, ale jsem velmi optimistický, že tento objev povede k novým účinným terapiím rakoviny."

Na výzkumu se podíleli vědci z New York Blood Center a farmaceutické společnosti Immunedge Inc.

Studie byla financována National Institutes of Health (granty R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 a P01HL149626).

Chiu je spoluzakladatelem společnosti Immunedge Inc. Engleman je zakladatelem, akcionářem a členem představenstva společnosti Immunedge Inc. Chiu a Engleman jsou vynálezci PCT/US2023/063997 s názvem „Agonisté a antagonisté receptoru EPO“ přidružení ke Stanfordu.

Zdroje: