Manipulering af en masterregulator forhindrer tumorvækst hos mus

Manipulering af en masterregulator forhindrer tumorvækst hos mus

Et protein, der blev identificeret for næsten 40 år siden for dets evne til at stimulere produktionen af ​​røde blodlegemer, spiller en overraskende og kritisk rolle i at dæmpe immunsystemets reaktion på kræft.

Blokering af proteinets aktivitet gør tidligere "kolde" eller immunresistente levertumorer hos mus til "varme" tumorer, der vrimler med kræftbekæmpende immunceller. Kombineret med immunterapi, som yderligere aktiverer disse immunceller mod kræften, førte behandlingen til fuldstændig regression af eksisterende levertumorer hos de fleste mus. Behandlede dyr levede under forsøgets varighed. I modsætning hertil overlevede kontroldyr kun et par uger.

Dette er et grundlæggende gennembrud i vores forståelse af, hvordan immunsystemet er slået fra ved kræft. Jeg kunne ikke være mere begejstret for denne opdagelse, og jeg håber, at behandlinger rettet mod den mekanisme, vi afslørede, hurtigt vil gå videre til menneskelige forsøg. “

Edgar Engleman, MD, PhD, professor i patologi og medicin

Engleman er hovedforfatter af forskningen, som vil blive offentliggjort online den 24. april iVidenskab. Forsker i Basic Life, David Kung-Chun Chiu, ph.d., er hovedforfatter af undersøgelsen.

Sandsynligvis anvendelig til mange typer kræft

Selvom arbejdet blev afsluttet i mus, er der stærke beviser for, at proteinet, erythropoietin eller EPO, spiller en lignende rolle i mange typer kræft.

"Forskning fra mere end ti år siden viste, at det accelererer tumorvækst at give EPO til kræftpatienter med anæmi for at stimulere produktionen af ​​røde blodlegemer," sagde Engleman.

Forbindelsen var så bemærkelsesværdig, at Food and Drug Administration i 2007 krævede en sort boks advarselsetiket for lægemidlet, der advarede mod dets brug hos mennesker med kræft. Forskerne så også en klar sammenhæng mellem patienternes prognose og niveauer af naturligt forekommende EPO og dets receptor i tumoren.

"Disse gamle rapporter viste tydeligt, at jo mere EPO eller Epor der var i tumorer, jo værre var patienterne," sagde Engleman. "Men sammenhængen mellem EPO og kræftimmunitet er aldrig blevet etableret før. Faktisk, fordi EPO er så veletableret som en vækstfaktor for røde blodlegemer, tog det lang tid og mange eksperimenter at overbevise os om, at EPO spiller en fundamental rolle i at blokere immunresponsen på kræft."

Chiu udviklede og studerede genomredigeringsteknikker til at skabe flere musemodeller af leverkræft for at studere, hvordan levertumorer udvikler sig og reagerer på behandling. Hver model rekapitulerer specifikke mutationer, histologi og respons på godkendte terapier fundet i undertyper af human levercancer. Tumordannelse blev induceret enten ved at injicere en kombination af DNA-kodede proteiner forbundet med leverkræft i dyrenes halevene eller ved at implantere leverkræftceller i dyrenes lever.

Forskerne var interesserede i effekten på kræftvækst af en almindelig immunterapi, der målrettede et molekyle kaldet PD-1 på immunceller kaldet T-celler. Binding til PD-1 blokerer kræftcellers evne til at dæmpe T-celleaktivitet. Anti-PD-1-terapier, herunder en, der markedsføres kommercielt som Keytruda, bruges rutinemæssigt til at behandle mange typer af humane kræftformer, herunder melanom, Hodgkins lymfom og nogle typer lungekræft. I nogle tilfælde har de ændret patientforløb. Imidlertid er et stort flertal af tumorer, herunder de fleste lever-, bugspytkirtel-, tyktarms-, bryst- og prostatacancer, resistente over for behandling.

Forskerne fandt ud af, at nogle kombinationer af mutationer, der ligner leverkræft hos mennesker, førte til udviklingen af ​​levertumorer, der stort set blev ignoreret af immunsystemet, blev immunprivilegerede eller kolde. Disse tumorer krympede ikke, når dyrene blev behandlet med anti-PD-1, fordi der var få T-celler til stede i tumoren.

I modsætning til de kolde tumorer resulterede andre mutationer i varme eller "betændte" tumorer, der blev svækket med T-celler. Disse tumorer var meget følsomme over for anti-PD1-behandling, som fik T-cellerne til at angribe kræften.

Uventet viste de kolde tumorer øgede EPO-niveauer sammenlignet med varme tumorer. Denne stigning er sandsynligvis forårsaget af det iltfattige mikromiljø - en tilstand kaldet hypoxi - der er udbredt i kolde tumorer. Hypoxi inducerer produktionen af ​​proteiner i kræftceller, som igen øger produktionen af ​​EPO for at skabe flere røde blodlegemer for at bekæmpe de lave iltniveauer.

"Hypoxi i tumorer er blevet undersøgt i årtier," sagde Engleman. "Det er uden for nogens viden, inklusive mig, at EPO i denne sammenhæng kunne gøre noget andet end at tjene som en vækstfaktor for røde blodlegemer."

Interesserede forskerne henvendte sig til eksisterende databaser for at bekræfte, at forhøjede EPO-niveauer korrelerer med dårligere overlevelse hos mennesker med kræft i lever, nyre, bryst, tyktarm og hud. De pillede derefter med tumorcellernes evne til at lave EPO og blev overraskede over, hvad der skete i dyrenes levertumorer.

De fandt ud af, at mutationer, der havde ført til udviklingen af ​​kolde tumorer, i stedet forårsagede varme tumorer, når tumorerne blev modificeret, så de ikke var i stand til at lave EPO. Omvendt trivedes varme tumorer, der tidligere med succes var blevet udryddet af immunsystemet, når de blev konstrueret til at opnå forhøjede niveauer af EPO.

Yderligere udtømmende forskning viste, at i kolde tumorer producerer og udskiller tumorceller EPO, som binder sig til receptorer på overfladen af ​​immunceller kaldet makrofager. Makrofagerne skifter derefter til en immunsuppressiv rolle, skræmmer kræftmuterende T-celler væk og tæmmer deres aktivitet.

Betydningen af ​​denne EPO-modererede krydstale mellem tumorceller og makrofager blev tydeligt demonstreret, da forskerne undersøgte den kombinatoriske effekt af at blokere EPO-signalvejen og anti-PD-1-vejen samtidigt.

I disse eksperimenter levede ingen mus med kolde levertumorer behandlet med kontrol eller anti-PD-1 mere end otte uger efter tumorinduktion. I modsætning hertil var 40 % af mus med makrofager ude af stand til at overleve EPO-receptoren efter afslutning af eksperimentet 18 uger efter tumorinduktion. Når mus, der manglede EPO-receptoren, fik anti-PD-1-behandling, levede alle dyr under forsøgets varighed.

"Det er enkelt," sagde Engleman. "Hvis du fjerner den EPO-signalering, enten ved at sænke hormonniveauerne eller ved at blokere receptorerne på makrofagerne, får du ikke kun en reduktion i tumorvækst, men du får tumorregression sammen med følsomhed over for anti-PD-1 levering."

Engleman og hans kolleger designer nu behandlinger, der retter sig mod EPO-signalering i humane kræftformer. Uspecifik målretning mod EPO-proteinet kan forårsage anæmi, som Engleman spekulerer på kan være et acceptabelt kompromis for effektiv kræftbehandling. En alternativ tilgang er selektivt at blokere EPO-receptorerne på overfladerne af makrofager i cancer.

"Jeg bliver ved med at være forbløffet over dette fund," sagde Engleman. "Ikke alle tumorer vil reagere på samme måde, men jeg er meget optimistisk over, at denne opdagelse vil føre til kraftfulde nye kræftbehandlinger."

Forskere fra New York Blood Center og medicinalfirmaet Immunedge Inc. bidrog til forskningen.

Undersøgelsen blev finansieret af National Institutes of Health (tilskud R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 og P01HL149626).

Chiu er medstifter af Immunedge Inc. Engleman er grundlægger, aktionær og bestyrelsesmedlem i Immunedge Inc. Chiu og Engleman er Stanford-tilknyttede opfindere af PCT/US2023/063997 med titlen "EPO-receptoragonister og -antagonister."

Kilder: