Ο χειρισμός ενός κύριου ρυθμιστή αποτρέπει την ανάπτυξη όγκου σε ποντίκια

Ο χειρισμός ενός κύριου ρυθμιστή αποτρέπει την ανάπτυξη όγκου σε ποντίκια

Μια πρωτεΐνη που αναγνωρίστηκε πριν από σχεδόν 40 χρόνια για την ικανότητά της να διεγείρει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων παίζει έναν εκπληκτικό και κρίσιμο ρόλο στην άμβλυνση της αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο.

Ο αποκλεισμός της δραστηριότητας της πρωτεΐνης μετατρέπει προηγουμένως «ψυχρούς» ή ανοσοανθεκτικούς όγκους του ήπατος σε ποντίκια σε «καυτούς» όγκους γεμάτους με κύτταρα του ανοσοποιητικού που καταπολεμούν τον καρκίνο. Σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία, η οποία ενεργοποιεί περαιτέρω αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού κατά του καρκίνου, η θεραπεία οδήγησε σε πλήρη υποχώρηση των υπαρχόντων όγκων του ήπατος στα περισσότερα ποντίκια. Τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία έζησαν κατά τη διάρκεια του πειράματος. Αντίθετα, τα ζώα ελέγχου επέζησαν μόνο μερικές εβδομάδες.

Αυτή είναι μια θεμελιώδης ανακάλυψη στην κατανόησή μας για το πώς απενεργοποιείται το ανοσοποιητικό σύστημα στον καρκίνο. Δεν θα μπορούσα να είμαι πιο ενθουσιασμένος με αυτήν την ανακάλυψη και ελπίζω ότι οι θεραπείες που στοχεύουν τον μηχανισμό που ανακαλύψαμε θα προχωρήσουν γρήγορα σε δοκιμές σε ανθρώπους. "

Edgar Engleman, MD, PhD, καθηγητής παθολογίας και ιατρικής

Ο Engleman είναι ο κύριος συγγραφέας της έρευνας, η οποία θα δημοσιευθεί διαδικτυακά στις 24 ΑπριλίουΕπιστήμη. Ο επιστήμονας της έρευνας Basic Life David Kung-Chun Chiu, PhD, είναι ο κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Πιθανώς να ισχύει για πολλούς τύπους καρκίνου

Αν και η εργασία ολοκληρώθηκε σε ποντίκια, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η πρωτεΐνη, η ερυθροποιητίνη ή η ΕΡΟ, παίζει παρόμοιο ρόλο σε πολλούς τύπους καρκίνου.

«Έρευνα πριν από περισσότερο από μια δεκαετία έδειξε ότι η χορήγηση EPO σε καρκινοπαθείς με αναιμία για την τόνωση της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων επιταχύνει την ανάπτυξη του όγκου», είπε ο Engleman.

Η ένωση ήταν τόσο αξιοσημείωτη που το 2007 η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ζήτησε μια προειδοποιητική ετικέτα μαύρου κουτιού για το φάρμακο, προειδοποιώντας κατά της χρήσης του σε άτομα με καρκίνο. Οι ερευνητές είδαν επίσης μια σαφή συσχέτιση μεταξύ της πρόγνωσης των ασθενών και των επιπέδων της φυσικής EPO και του υποδοχέα της στον όγκο.

«Αυτές οι παλιές αναφορές έδειξαν ξεκάθαρα ότι όσο περισσότερη EPO ή Epor υπήρχε στους όγκους, τόσο χειρότεροι ήταν οι ασθενείς», είπε ο Engleman. "Αλλά η σύνδεση μεταξύ της EPO και της ανοσίας του καρκίνου δεν έχει τεκμηριωθεί ποτέ στο παρελθόν. Στην πραγματικότητα, επειδή η EPO είναι τόσο καλά εδραιωμένη ως αυξητικός παράγοντας για τα ερυθρά αιμοσφαίρια, χρειάστηκε πολύς χρόνος και πολλά πειράματα για να μας πείσουν ότι η EPO παίζει θεμελιώδη ρόλο στην παρεμπόδιση της ανοσολογικής απόκρισης στον καρκίνο."

Ο Chiu ανέπτυξε και μελέτησε τεχνικές επεξεργασίας γονιδιώματος για τη δημιουργία πολλαπλών μοντέλων καρκίνου του ήπατος σε ποντίκια για να μελετήσει πώς αναπτύσσονται οι όγκοι του ήπατος και ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Κάθε μοντέλο ανακεφαλαιώνει συγκεκριμένες μεταλλάξεις, ιστολογία και ανταπόκριση σε εγκεκριμένες θεραπείες που βρίσκονται σε υποτύπους καρκίνων ανθρώπινου ήπατος. Ο σχηματισμός όγκου προκλήθηκε είτε με έγχυση ενός συνδυασμού πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από DNA που σχετίζονται με καρκίνο του ήπατος στην ουραία φλέβα των ζώων είτε με εμφύτευση καρκινικών κυττάρων του ήπατος στο συκώτι των ζώων.

Οι ερευνητές ενδιαφέρθηκαν για την επίδραση στην ανάπτυξη του καρκίνου μιας κοινής ανοσοθεραπείας που στόχευε ένα μόριο που ονομάζεται PD-1 σε κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται Τ κύτταρα. Η σύνδεση με το PD-1 μπλοκάρει την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να μειώνουν τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων. Οι θεραπείες Anti-PD-1, συμπεριλαμβανομένης μιας που διατίθεται στο εμπόριο ως Keytruda, χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία πολλών τύπων ανθρώπινων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του λεμφώματος Hodgkin και ορισμένων τύπων καρκίνου του πνεύμονα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχουν αλλάξει τα αποτελέσματα των ασθενών. Ωστόσο, η μεγάλη πλειονότητα των όγκων, συμπεριλαμβανομένων των περισσότερων καρκίνων του ήπατος, του παγκρέατος, του παχέος εντέρου, του μαστού και του προστάτη, είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ορισμένοι συνδυασμοί μεταλλάξεων, παρόμοιοι με τον ανθρώπινο καρκίνο του ήπατος, οδήγησαν στην ανάπτυξη ηπατικών όγκων που αγνοήθηκαν σε μεγάλο βαθμό από το ανοσοποιητικό σύστημα, καθιστώντας προνομιούχους ανοσοποιητικούς ή κρύους. Αυτοί οι όγκοι δεν συρρικνώθηκαν όταν τα ζώα έλαβαν θεραπεία με αντι-PD-1 επειδή υπήρχαν λίγα Τ κύτταρα στον όγκο.

Σε αντίθεση με τους ψυχρούς όγκους, άλλες μεταλλάξεις οδήγησαν σε θερμούς ή «φλεγμονώδεις» όγκους που αποδυναμώθηκαν με τα Τ κύτταρα. Αυτοί οι όγκοι ήταν εξαιρετικά ευαίσθητοι στην αντι-PD1 θεραπεία, η οποία κατεύθυνε τα Τ κύτταρα να επιτεθούν στον καρκίνο.

Απροσδόκητα, οι ψυχροί όγκοι παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα EPO σε σύγκριση με τους θερμούς όγκους. Αυτή η αύξηση πιθανότατα προκαλείται από το μειωμένο σε οξυγόνο μικροπεριβάλλον - μια κατάσταση που ονομάζεται υποξία - που επικρατεί στους ψυχρούς όγκους. Η υποξία προκαλεί την παραγωγή πρωτεϊνών στα καρκινικά κύτταρα, τα οποία με τη σειρά τους αυξάνουν την παραγωγή EPO για τη δημιουργία περισσότερων ερυθρών αιμοσφαιρίων για την καταπολέμηση των χαμηλών επιπέδων οξυγόνου.

«Η υποξία στους όγκους έχει μελετηθεί εδώ και δεκαετίες», είπε ο Engleman. «Είναι πέρα ​​από τη γνώση κανενός, συμπεριλαμβανομένου εμένα, ότι η EPO σε αυτό το πλαίσιο θα μπορούσε να κάνει οτιδήποτε άλλο εκτός από το να χρησιμεύει ως αυξητικός παράγοντας για τα ερυθρά αιμοσφαίρια».

Ενδιαφερόμενοι, οι ερευνητές στράφηκαν στις υπάρχουσες βάσεις δεδομένων για να επιβεβαιώσουν ότι τα αυξημένα επίπεδα EPO συσχετίζονται με φτωχότερη επιβίωση σε άτομα με καρκίνο του ήπατος, των νεφρών, του μαστού, του παχέος εντέρου και του δέρματος. Έπειτα, ασχολήθηκαν με την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να παράγουν EPO και εξεπλάγησαν με το τι συνέβη στους όγκους του ήπατος των ζώων.

Διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις που είχαν οδηγήσει στην ανάπτυξη ψυχρών όγκων προκάλεσαν αντίθετα θερμούς όγκους όταν οι όγκοι τροποποιήθηκαν έτσι ώστε να μην ήταν σε θέση να κάνουν EPO. Αντίθετα, οι θερμοί όγκοι που είχαν προηγουμένως εξαλειφθεί επιτυχώς από το ανοσοποιητικό σύστημα ευδοκίμησαν όταν σχεδιάστηκαν για να επιτύχουν υψηλά επίπεδα EPO.

Περαιτέρω εξαντλητική έρευνα έδειξε ότι σε ψυχρούς όγκους, τα καρκινικά κύτταρα παράγουν και εκκρίνουν EPO, η οποία συνδέεται με υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα. Στη συνέχεια, τα μακροφάγα μεταβαίνουν σε ανοσοκατασταλτικό ρόλο, τρομάζοντας τα μεταλλαγμένα από καρκίνο Τ κύτταρα και εξημερώνοντας τη δραστηριότητά τους.

Η σημασία αυτής της διασταυρούμενης συνομιλίας μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων αποδείχθηκε ξεκάθαρα όταν οι ερευνητές εξέτασαν τη συνδυαστική επίδραση του αποκλεισμού της οδού σηματοδότησης EPO και της οδού anti-PD-1 ταυτόχρονα.

Σε αυτά τα πειράματα, κανένα ποντίκι με ψυχρούς όγκους ήπατος που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έλεγχο ή αντι-PD-1 δεν έζησε περισσότερο από οκτώ εβδομάδες μετά την επαγωγή όγκου. Αντίθετα, το 40% των ποντικών με μακροφάγα δεν μπόρεσαν να επιβιώσουν από τον υποδοχέα ΕΡΟ μετά τον τερματισμό του πειράματος 18 εβδομάδες μετά την επαγωγή όγκου. Όταν τα ποντίκια που δεν είχαν τον υποδοχέα ΕΡΟ έλαβαν θεραπεία αντι-PD-1, όλα τα ζώα έζησαν για τη διάρκεια του πειράματος.

«Είναι εύκολο», είπε ο Ένγκλεμαν. «Εάν αφαιρέσετε αυτή τη σηματοδότηση EPO, είτε μειώνοντας τα επίπεδα ορμονών είτε μπλοκάροντας τους υποδοχείς στα μακροφάγα, όχι μόνο θα έχετε μείωση στην ανάπτυξη του όγκου, αλλά θα έχετε υποχώρηση του όγκου μαζί με την ευαισθησία στη χορήγηση αντι-PD-1.

Ο Engleman και οι συνεργάτες του σχεδιάζουν τώρα θεραπείες που στοχεύουν τη σηματοδότηση EPO σε ανθρώπινους καρκίνους. Η μη ειδική στόχευση της πρωτεΐνης EPO μπορεί να προκαλέσει αναιμία, για την οποία ο Engleman εικάζει ότι μπορεί να είναι ένας αποδεκτός συμβιβασμός για την αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου. Μια εναλλακτική προσέγγιση είναι ο επιλεκτικός αποκλεισμός των υποδοχέων EPO στις επιφάνειες των μακροφάγων στον καρκίνο.

«Συνεχίζω να εκπλήσσομαι από αυτό το εύρημα», είπε ο Ένγκλεμαν. «Δεν θα ανταποκριθεί κάθε όγκος με τον ίδιο τρόπο, αλλά είμαι πολύ αισιόδοξος ότι αυτή η ανακάλυψη θα οδηγήσει σε ισχυρές νέες θεραπείες για τον καρκίνο».

Στην έρευνα συνέβαλαν ερευνητές από το Κέντρο Αίματος της Νέας Υόρκης και τη φαρμακευτική εταιρεία Immunedge Inc.

Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορηγήσεις R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 και P01HL149626).

Ο Chiu είναι συνιδρυτής της Immunedge Inc. Ο Engleman είναι ιδρυτής, μέτοχος και μέλος του διοικητικού συμβουλίου της Immunedge Inc. Οι Chiu και Engleman είναι εφευρέτες του PCT/US2023/063997 που συνδέονται με το Stanford με τίτλο «Αγωνιστές και ανταγωνιστές υποδοχέων EPO».

Πηγές: