La manipulación de un regulador maestro previene el crecimiento de tumores en ratones

La manipulación de un regulador maestro previene el crecimiento de tumores en ratones

Una proteína identificada hace casi 40 años por su capacidad para estimular la producción de glóbulos rojos desempeña un papel sorprendente y crítico en la amortiguación de la respuesta del sistema inmunológico al cáncer.

El bloqueo de la actividad de la proteína convierte tumores hepáticos previamente "fríos" o inmunorresistentes en ratones en tumores "calientes" repletos de células inmunitarias que combaten el cáncer. Combinado con inmunoterapia, que activa aún más estas células inmunes contra el cáncer, el tratamiento condujo a una regresión completa de los tumores hepáticos existentes en la mayoría de los ratones. Los animales tratados vivieron durante la duración del experimento. Por el contrario, los animales de control sólo sobrevivieron unas pocas semanas.

Este es un avance fundamental en nuestra comprensión de cómo se desactiva el sistema inmunológico en el cáncer. No podría estar más entusiasmado con este descubrimiento y espero que los tratamientos dirigidos al mecanismo que descubrimos avancen rápidamente a ensayos en humanos. “

Edgar Engleman, MD, PhD, profesor de patología y medicina

Engleman es el autor principal de la investigación, que se publicará en línea el 24 de abril enCiencia. El científico investigador de Basic Life, David Kung-Chun Chiu, PhD, es el autor principal del estudio.

Probablemente aplicable a muchos tipos de cáncer.

Aunque el trabajo se completó en ratones, hay pruebas sólidas de que la proteína eritropoyetina o EPO desempeña un papel similar en muchos tipos de cáncer.

"La investigación de hace más de una década demostró que administrar EPO a pacientes con cáncer y anemia para estimular la producción de glóbulos rojos acelera el crecimiento del tumor", dijo Engleman.

El compuesto era tan notable que en 2007 la Administración de Alimentos y Medicamentos exigió una etiqueta de advertencia en un recuadro negro para el medicamento, advirtiendo contra su uso en personas con cáncer. Los investigadores también vieron una clara correlación entre el pronóstico de los pacientes y los niveles de EPO natural y su receptor en el tumor.

"Estos informes antiguos mostraban claramente que cuanto más EPO o Epor había en los tumores, peores eran los pacientes", dijo Engleman. "Pero el vínculo entre la EPO y la inmunidad al cáncer nunca se había establecido antes. De hecho, debido a que la EPO está tan bien establecida como factor de crecimiento de los glóbulos rojos, tomó mucho tiempo y muchos experimentos convencernos de que la EPO desempeña un papel fundamental en el bloqueo de la respuesta inmune al cáncer".

Chiu desarrolló y estudió técnicas de edición del genoma para crear múltiples modelos de cáncer de hígado en ratones para estudiar cómo se desarrollan los tumores de hígado y responden al tratamiento. Cada modelo recapitula mutaciones específicas, histología y respuesta a terapias aprobadas que se encuentran en subtipos de cánceres de hígado humanos. La formación de tumores se indujo inyectando una combinación de proteínas codificadas por ADN asociadas con el cáncer de hígado en la vena de la cola de los animales o implantando células cancerosas en el hígado de los animales.

Los investigadores estaban interesados ​​en el efecto sobre el crecimiento del cáncer de una inmunoterapia común dirigida a una molécula llamada PD-1 en células inmunes llamadas células T. La unión a PD-1 bloquea la capacidad de las células cancerosas para amortiguar la actividad de las células T. Las terapias anti-PD-1, incluida una comercializada como Keytruda, se utilizan habitualmente para tratar muchos tipos de cánceres humanos, incluidos el melanoma, el linfoma de Hodgkin y algunos tipos de cáncer de pulmón. En algunos casos, han cambiado los resultados de los pacientes. Sin embargo, una gran mayoría de tumores, incluidos la mayoría de los cánceres de hígado, páncreas, colon, mama y próstata, son resistentes al tratamiento.

Los investigadores descubrieron que algunas combinaciones de mutaciones, similares al cáncer de hígado humano, conducían al desarrollo de tumores hepáticos que eran en gran medida ignorados por el sistema inmunológico, convirtiéndose en inmunes privilegiados o fríos. Estos tumores no se redujeron cuando los animales fueron tratados con anti-PD-1 porque había pocas células T presentes en el tumor.

A diferencia de los tumores fríos, otras mutaciones dieron lugar a tumores calientes o "inflamados" que estaban debilitados por las células T. Estos tumores eran muy sensibles al tratamiento anti-PD1, que dirigía a las células T a atacar el cáncer.

Inesperadamente, los tumores fríos mostraron niveles elevados de EPO en comparación con los tumores calientes. Este aumento probablemente sea causado por el microambiente sin oxígeno, una condición llamada hipoxia, que prevalece en los tumores fríos. La hipoxia induce la producción de proteínas en las células cancerosas, que a su vez aumentan la producción de EPO para crear más glóbulos rojos para combatir los bajos niveles de oxígeno.

"La hipoxia en los tumores se ha estudiado durante décadas", dijo Engleman. "Nadie, incluido yo, sabe que la EPO en este contexto podría estar haciendo algo más que servir como factor de crecimiento para los glóbulos rojos".

Intrigados, los investigadores recurrieron a bases de datos existentes para confirmar que los niveles elevados de EPO se correlacionan con una peor supervivencia en personas con cáncer de hígado, riñón, mama, colon y piel. Luego probaron la capacidad de las células tumorales para producir EPO y se sorprendieron de lo que sucedió en los tumores hepáticos de los animales.

Descubrieron que las mutaciones que habían conducido al desarrollo de tumores fríos causaban tumores calientes cuando los tumores se modificaban para que no pudieran producir EPO. Por el contrario, los tumores calientes que previamente habían sido erradicados con éxito por el sistema inmunológico prosperaron cuando se diseñaron para alcanzar niveles elevados de EPO.

Investigaciones más exhaustivas demostraron que en los tumores fríos, las células tumorales producen y secretan EPO, que se une a receptores en la superficie de las células inmunes llamados macrófagos. Luego, los macrófagos cambian a una función inmunosupresora, ahuyentando a las células T que mutan el cáncer y controlando su actividad.

La importancia de esta interferencia moderada por la EPO entre las células tumorales y los macrófagos quedó claramente demostrada cuando los investigadores examinaron el efecto combinatorio del bloqueo simultáneo de la vía de señalización de la EPO y de la vía anti-PD-1.

En estos experimentos, ningún ratón con tumores hepáticos fríos tratados con control o anti-PD-1 vivió más de ocho semanas después de la inducción del tumor. Por el contrario, el 40% de los ratones con macrófagos no pudieron sobrevivir al receptor de EPO después de finalizar el experimento 18 semanas después de la inducción del tumor. Cuando los ratones que carecían del receptor de EPO recibieron tratamiento anti-PD-1, todos los animales vivieron durante la duración del experimento.

"Es fácil", dijo Engleman. "Si se elimina esa señalización de EPO, ya sea reduciendo los niveles hormonales o bloqueando los receptores de los macrófagos, no sólo se obtiene una reducción en el crecimiento del tumor, sino que se obtiene la regresión del tumor junto con la sensibilidad a la administración de anti-PD-1".

Engleman y sus colegas ahora están diseñando tratamientos dirigidos a la señalización de EPO en los cánceres humanos. Dirigirse de manera no específica a la proteína EPO puede causar anemia, lo que Engleman especula que puede ser un compromiso aceptable para una terapia eficaz contra el cáncer. Un enfoque alternativo es bloquear selectivamente los receptores de EPO en las superficies de los macrófagos en el cáncer.

"Sigo sorprendido por este hallazgo", dijo Engleman. "No todos los tumores responderán de la misma manera, pero soy muy optimista en cuanto a que este descubrimiento conducirá a nuevas y poderosas terapias contra el cáncer".

Investigadores del New York Blood Center y la compañía farmacéutica Immunedge Inc. contribuyeron a la investigación.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 y P01HL149626).

Chiu es cofundador de Immunedge Inc. Engleman es fundador, accionista y miembro de la junta directiva de Immunedge Inc. Chiu y Engleman son inventores afiliados a Stanford del documento PCT/US2023/063997 titulado “Agonistas y antagonistas del receptor de EPO”.

Fuentes: