Põhiregulaatoriga manipuleerimine hoiab ära kasvaja kasvu hiirtel

Põhiregulaatoriga manipuleerimine hoiab ära kasvaja kasvu hiirtel

Ligi 40 aastat tagasi tuvastatud valk, mille võime stimuleerida punaste vereliblede tootmist, mängib üllatavat ja kriitilist rolli immuunsüsteemi vähile reageerimise pärssimisel.

Valgu aktiivsuse blokeerimine muudab hiirte varem "külmad" või immuunresistentsed maksakasvajad "kuumadeks" kasvajateks, mis on täis vähiga võitlevaid immuunrakke. Koos immunoteraapiaga, mis aktiveerib need immuunrakud vähi vastu, viis ravi enamikul hiirtel olemasolevate maksakasvajate täieliku regressioonini. Ravitud loomad elasid kogu katse vältel. Seevastu kontrollloomad elasid vaid paar nädalat.

See on fundamentaalne läbimurre meie arusaamises, kuidas immuunsüsteem on vähi korral välja lülitatud. Ma ei saaks sellest avastusest rohkem põnevil olla ja ma loodan, et meie leitud mehhanismile suunatud ravid jõuavad kiiresti inimkatseteni. “

Edgar Engleman, MD, PhD, patoloogia ja meditsiini professor

Engleman on uuringu juhtiv autor, mis avaldatakse veebis 24. aprillilTeadus. Põhielu uurija David Kung-Chun Chiu, PhD, on uuringu juhtiv autor.

Tõenäoliselt rakendatakse paljude vähitüüpide puhul

Kuigi töö viidi lõpule hiirtega, on kindlaid tõendeid selle kohta, et valk, erütropoetiin või EPO, mängib sarnast rolli paljudes vähitüüpides.

"Enam kui kümne aasta tagused uuringud näitasid, et EPO andmine aneemiaga vähihaigetele punaste vereliblede tootmise stimuleerimiseks kiirendab kasvaja kasvu," ütles Engleman.

Ühend oli nii tähelepanuväärne, et 2007. aastal nõudis Toidu- ja Ravimiamet ravimile musta kasti hoiatussilti, hoiatades selle kasutamise eest vähihaigetel. Teadlased nägid ka selget korrelatsiooni patsientide prognoosi ning looduslikult esineva EPO ja selle retseptori taseme vahel kasvajas.

"Need vanad aruanded näitasid selgelt, et mida rohkem oli kasvajates EPO-d või Epor-i, seda hullemad olid patsiendid," ütles Engleman. "Kuid seost EPO ja vähi immuunsuse vahel pole kunagi varem kindlaks tehtud. Tegelikult, kuna EPO on punaste vereliblede kasvufaktorina nii hästi välja kujunenud, kulus kaua aega ja palju katseid, et veenda meid, et EPO mängib vähktõve immuunvastuse blokeerimisel fundamentaalset rolli."

Chiu töötas välja ja uuris genoomi redigeerimise tehnikaid, et luua mitu maksavähi hiiremudelit, et uurida, kuidas maksakasvajad arenevad ja ravile reageerivad. Iga mudel võtab kokku spetsiifilised mutatsioonid, histoloogia ja vastuse heakskiidetud ravimeetoditele, mis on leitud inimese maksavähi alatüüpides. Kasvaja teket indutseeriti kas maksavähiga seotud DNA-kodeeritud valkude kombinatsiooni süstimisega loomade sabaveeni või maksavähirakkude implanteerimisega loomade maksa.

Teadlasi huvitas tavalise immunoteraapia mõju vähi kasvule, mis oli suunatud PD-1 molekulile immuunrakkudele, mida nimetatakse T-rakkudeks. Seondumine PD-1-ga blokeerib vähirakkude võimet pärssida T-rakkude aktiivsust. Anti-PD-1 ravimeetodeid, sealhulgas seda, mida turustatakse kaubanduslikult Keytruda nime all, kasutatakse rutiinselt paljude inimvähkide, sealhulgas melanoomi, Hodgkini lümfoomi ja teatud tüüpi kopsuvähi raviks. Mõnel juhul on need patsiendi tulemusi muutnud. Kuid enamik kasvajaid, sealhulgas enamik maksa-, kõhunäärme-, käärsoole-, rinna- ja eesnäärmevähki, on ravile resistentsed.

Teadlased leidsid, et mõned mutatsioonide kombinatsioonid, mis on sarnased inimese maksavähiga, viisid maksakasvajate tekkeni, mida immuunsüsteem suures osas ignoreeris, muutes immuunsüsteemi privilegeeritud või külmaks. Need kasvajad ei vähenenud, kui loomi raviti anti-PD-1-ga, kuna kasvajas oli vähe T-rakke.

Erinevalt külmadest kasvajatest põhjustasid muud mutatsioonid kuumad või "põletikulised" kasvajad, mis olid T-rakkudega nõrgestatud. Need kasvajad olid väga tundlikud PD1-vastase ravi suhtes, mis suunas T-rakud vähki ründama.

Ootamatult näitasid külmakasvajad EPO taseme tõusu võrreldes kuumakasvajatega. Tõenäoliselt on selle suurenemise põhjuseks hapnikuvaese mikrokeskkond – seisund, mida nimetatakse hüpoksiaks –, mis on levinud külmakasvajate puhul. Hüpoksia indutseerib vähirakkudes valkude tootmist, mis omakorda suurendab EPO tootmist, et luua rohkem punaseid vereliblesid, et võidelda madala hapnikutasemega.

"Kasvajate hüpoksiat on uuritud aastakümneid, " ütles Engleman. "Kellegile, sealhulgas mulle, ei ole teada, et EPO võib selles kontekstis teha midagi muud peale punaste vereliblede kasvufaktorina toimimise."

Huvitatud uurijad pöördusid olemasolevate andmebaaside poole, et kinnitada, et kõrgenenud EPO tase on korrelatsioonis maksa-, neeru-, rinna-, käärsoole- ja nahavähiga inimeste kehvema elulemusega. Seejärel uurisid nad kasvajarakkude võimet toota EPO-d ja olid üllatunud, mis juhtus loomade maksakasvajatega.

Nad leidsid, et külmakasvajate tekkeni viinud mutatsioonid põhjustasid hoopis kuumakasvajaid, kui kasvajaid muudeti nii, et nad ei suutnud EPO-d toota. Vastupidi, kuumad kasvajad, mille immuunsüsteem oli varem edukalt likvideerinud, õitsesid, kui need olid kavandatud EPO kõrgenenud taseme saavutamiseks.

Täiendavad põhjalikud uuringud näitasid, et külmetuskasvajate korral toodavad ja eritavad kasvajarakud EPO-d, mis seondub immuunrakkude, mida nimetatakse makrofaagideks, pinnal olevate retseptoritega. Seejärel lähevad makrofaagid immunosupressiivsele rollile, peletades eemale vähki muteerivaid T-rakke ja taltsutades nende aktiivsust.

Selle kasvajarakkude ja makrofaagide vahelise EPO-modereeritud läbirääkimise tähtsust demonstreeriti selgelt, kui teadlased uurisid samaaegselt EPO signaaliraja ja PD-1-vastase raja blokeerimise kombinatoorset toimet.

Nendes katsetes ei elanud ükski külma maksakasvajaga hiir, keda raviti kontroll- või anti-PD-1-ga, kauem kui kaheksa nädalat pärast kasvaja esilekutsumist. Seevastu 40% makrofaagidega hiirtest ei suutnud pärast katse lõpetamist 18 nädalat pärast kasvaja esilekutsumist EPO retseptorit ellu jääda. Kui hiirtele, kellel puudus EPO retseptor, manustati anti-PD-1 ravi, elasid kõik loomad kogu katse vältel.

"See on lihtne," ütles Engleman. "Kui eemaldate selle EPO signaaliülekande kas hormoonide taseme alandamise või makrofaagide retseptorite blokeerimisega, ei vähene mitte ainult kasvaja kasv, vaid ka kasvaja regressioon koos tundlikkusega anti-PD-1 kohaletoimetamise suhtes."

Engleman ja tema kolleegid kavandavad nüüd ravimeetodeid, mis on suunatud EPO signaaliülekandele inimese vähktõve korral. EPO valgu mittespetsiifiline sihtimine võib põhjustada aneemiat, mis Englemani hinnangul võib olla vastuvõetav kompromiss tõhusa vähiravi jaoks. Alternatiivne lähenemisviis on EPO retseptorite selektiivne blokeerimine vähi korral makrofaagide pindadel.

"Mind hämmastab see leid jätkuvalt," ütles Engleman. "Mitte iga kasvaja ei reageeri samamoodi, kuid olen väga optimistlik, et see avastus toob kaasa võimsad uued vähiravid."

Uuringusse panustasid teadlased New Yorgi verekeskusest ja ravimifirma Immunedge Inc.

Uuringut rahastasid riiklikud tervishoiuinstituudid (toetused R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 ja P01HL149626).

Chiu on ettevõtte Immunedge Inc kaasasutaja. Engleman on ettevõtte Immunedge Inc asutaja, aktsionär ja juhatuse liige. Chiu ja Engleman on Stanfordiga seotud dokumendi PCT/US2023/063997 "EPO retseptori agonistid ja antagonistid" leiutajad.

Allikad: