Pääsäätimen manipulointi estää kasvaimen kasvun hiirissä

Pääsäätimen manipulointi estää kasvaimen kasvun hiirissä

Proteiinilla, joka tunnistettiin lähes 40 vuotta sitten sen kyvystä stimuloida punasolujen tuotantoa, on yllättävä ja kriittinen rooli immuunijärjestelmän syöpävasteen vaimentamisessa.

Proteiinin toiminnan estäminen muuttaa aiemmin "kylmät" tai immuuniresistentit maksakasvaimat hiirillä "kuumille" kasvaimille, jotka ovat täynnä syöpää taistelevia immuunisoluja. Yhdessä immunoterapian kanssa, joka edelleen aktivoi näitä immuunisoluja syöpää vastaan, hoito johti olemassa olevien maksakasvainten täydelliseen regressioon useimmissa hiirissä. Käsitellyt eläimet elivät kokeen ajan. Sitä vastoin kontrollieläimet selvisivät vain muutaman viikon.

Tämä on perustavanlaatuinen läpimurto ymmärryksessämme siitä, kuinka immuunijärjestelmä sammuu syövässä. En voisi olla innoissani tästä löydöstä, ja toivon, että löytämäämme mekanismia koskevat hoidot etenevät nopeasti ihmiskokeissa. "

Edgar Engleman, MD, PhD, patologian ja lääketieteen professori

Engleman on tutkimuksen johtava kirjoittaja, joka julkaistaan ​​verkossa 24. huhtikuutaTiede. Peruselämän tutkija David Kung-Chun Chiu, PhD, on tutkimuksen johtava kirjoittaja.

Todennäköisesti soveltuu moniin syöpätyyppeihin

Vaikka työ saatiin päätökseen hiirillä, on vahvaa näyttöä siitä, että proteiinilla, erytropoietiinilla tai EPO:lla on samanlainen rooli monissa syöpityypeissä.

"Yli kymmenen vuoden takainen tutkimus osoitti, että EPO:n antaminen anemiaa sairastaville syöpäpotilaille punasolujen tuotannon stimuloimiseksi nopeuttaa kasvaimen kasvua", Engleman sanoi.

Yhdiste oli niin merkittävä, että vuonna 2007 Elintarvike- ja lääkevirasto vaati lääkkeelle mustan laatikon varoitusetiketin, jossa varoitettiin sen käytöstä syöpäpotilailla. Tutkijat näkivät myös selkeän korrelaation potilaiden ennusteen ja luonnollisesti esiintyvän EPO:n ja sen reseptorin välillä kasvaimessa.

"Nämä vanhat raportit osoittivat selvästi, että mitä enemmän EPO:ta tai Eporia oli kasvaimissa, sitä huonompia potilaita oli", Engleman sanoi. "Mutta EPO:n ja syöpäimmuniteetin välistä yhteyttä ei ole koskaan aiemmin selvitetty. Itse asiassa, koska EPO on niin vakiintunut punasolujen kasvutekijänä, kesti kauan ja monia kokeita vakuuttaakseen meidät siitä, että EPO:lla on keskeinen rooli syövän immuunivasteen estämisessä."

Chiu kehitti ja tutki genomin muokkaustekniikoita luodakseen useita hiirimalleja maksasyövästä tutkiakseen, kuinka maksakasvaimet kehittyvät ja reagoivat hoitoon. Jokainen malli tiivistää tietyt mutaatiot, histologian ja vasteen hyväksytyille hoitomuodoille, jotka on löydetty ihmisen maksasyöpien alatyypeistä. Kasvaimen muodostuminen indusoitiin joko injektoimalla DNA-koodattujen proteiinien yhdistelmä, joka liittyy maksasyöpään, eläinten häntälaskimoon tai implantoimalla maksasyövän soluja eläinten maksaan.

Tutkijat olivat kiinnostuneita yhteisen immunoterapian vaikutuksesta syövän kasvuun, sillä se kohdistui PD-1-nimiseen molekyyliin immuunisoluihin, joita kutsutaan T-soluiksi. Sitoutuminen PD-1:een estää syöpäsolujen kyvyn vaimentaa T-solujen aktiivisuutta. Anti-PD-1-hoitoja, mukaan lukien yksi, jota markkinoidaan kaupallisesti nimellä Keytruda, käytetään rutiininomaisesti monen tyyppisten ihmisen syöpien, mukaan lukien melanooman, Hodgkinin lymfooman ja joidenkin keuhkosyöpätyyppien, hoitoon. Joissakin tapauksissa ne ovat muuttaneet potilaiden tuloksia. Suurin osa kasvaimista, mukaan lukien useimmat maksa-, haima-, paksusuolen-, rinta- ja eturauhassyövät, ovat kuitenkin resistenttejä hoidolle.

Tutkijat havaitsivat, että jotkin ihmisen maksasyövän kaltaiset mutaatioiden yhdistelmät johtivat maksakasvaimien kehittymiseen, jotka immuunijärjestelmä jätti suurelta osin huomioimatta, jolloin immuunipuolustus oli etuoikeutettu tai kylmä. Nämä kasvaimet eivät kutistuneet, kun eläimiä käsiteltiin anti-PD-1:llä, koska kasvaimessa oli vähän T-soluja.

Toisin kuin kylmät kasvaimet, muut mutaatiot johtivat kuumiin tai "tulehtautuneisiin" kasvaimiin, joita heikensivät T-solut. Nämä kasvaimet olivat erittäin herkkiä anti-PD1-hoidolle, joka ohjasi T-solut hyökkäämään syöpää vastaan.

Yllättäen kylmäkasvaimet osoittivat kohonneita EPO-tasoja kuumiin kasvaimiin verrattuna. Tämä kasvu johtuu todennäköisesti happipuutteisesta mikroympäristöstä - tilasta, jota kutsutaan hypoksiaksi - joka on yleistä kylmissä kasvaimissa. Hypoksia saa aikaan proteiinien tuotannon syöpäsoluissa, mikä puolestaan ​​lisää EPO:n tuotantoa luoden lisää punasoluja alhaisten happipitoisuuksien torjumiseksi.

"Kasvainten hypoksiaa on tutkittu vuosikymmeniä", Engleman sanoi. "Kenenkään, myös minun, tietämättään, että EPO voisi tässä yhteydessä tehdä jotain muuta kuin toimia punasolujen kasvutekijänä."

Kiinnostuneina tutkijat turvautuivat olemassa oleviin tietokantoihin vahvistaakseen, että kohonneet EPO-tasot korreloivat maksa-, munuais-, rinta-, paksusuolen- ja ihosyöpää sairastavien ihmisten huonompaan eloonjäämiseen. Sitten he pohtivat kasvainsolujen kykyä tuottaa EPO:ta ja olivat yllättyneitä siitä, mitä tapahtui eläinten maksakasvaimissa.

He havaitsivat, että mutaatiot, jotka olivat johtaneet kylmien kasvainten kehittymiseen, aiheuttivat sen sijaan kuumia kasvaimia, kun kasvaimia muunnettiin niin, että ne eivät kyenneet tuottamaan EPO:ta. Sitä vastoin kuumat kasvaimet, jotka immuunijärjestelmä oli aiemmin onnistuneesti hävittänyt, menestyivät, kun ne kehitettiin saavuttamaan kohonneet EPO-tasot.

Kattava lisätutkimus osoitti, että kylmissä kasvaimissa kasvainsolut tuottavat ja erittävät EPO:ta, joka sitoutuu makrofageiksi kutsuttujen immuunisolujen pinnalla oleviin reseptoreihin. Makrofagit siirtyvät sitten immunosuppressiiviseen rooliin, pelotellen syöpää mutatoivat T-solut ja kesyttäen niiden toimintaa.

Tämän kasvainsolujen ja makrofagien välisen EPO-hillitsemän ylikuulumisen tärkeys osoitettiin selvästi, kun tutkijat tutkivat EPO-signalointireitin ja anti-PD-1-reitin estämisen kombinatorista vaikutusta samanaikaisesti.

Näissä kokeissa mikään hiirillä, joilla oli kylmiä maksakasvaimia, joita oli käsitelty kontrollilla tai anti-PD-1:llä, ei elänyt yli kahdeksan viikkoa kasvaimen induktion jälkeen. Sitä vastoin 40 % hiiristä, joilla oli makrofageja, ei kyennyt selviytymään EPO-reseptorista kokeen lopettamisen jälkeen 18 viikkoa kasvaimen induktion jälkeen. Kun hiirille, joilta puuttui EPO-reseptori, annettiin anti-PD-1-hoitoa, kaikki eläimet elivät kokeen ajan.

"Se on helppoa", Engleman sanoi. "Jos poistat tuon EPO-signaloinnin joko alentamalla hormonitasoja tai salpaamalla makrofagien reseptoreita, et vain vähennä kasvaimen kasvua, vaan saat kasvaimen regressiota sekä herkkyyttä anti-PD-1-kuljetukselle."

Engleman ja hänen kollegansa suunnittelevat nyt hoitoja, jotka kohdistuvat EPO-signalointiin ihmisen syöpiin. EPO-proteiinin epäspesifinen kohdistaminen voi aiheuttaa anemiaa, jonka Engleman arvelee olevan hyväksyttävä kompromissi tehokkaalle syövän hoidolle. Vaihtoehtoinen lähestymistapa on estää EPO-reseptorit selektiivisesti syövän makrofagien pinnoilla.

"Olen edelleen hämmästynyt tästä löydöstä", Engleman sanoi. "Jokainen kasvain ei reagoi samalla tavalla, mutta olen hyvin optimistinen, että tämä löytö johtaa tehokkaisiin uusiin syöpähoitoihin."

Tutkimukseen osallistuivat tutkijat New York Blood Centeristä ja lääkeyhtiö Immunedge Inc..

Tutkimuksen rahoitti National Institutes of Health (apurahat R01CA262361, P01CA244114, U54CA2745115 ja P01HL149626).

Chiu on yksi Immunedge Inc:n perustajista. Engleman on Immunedge Inc:n perustaja, osakkeenomistaja ja hallituksen jäsen. Chiu ja Engleman ovat Stanfordiin sidoksissa olevia PCT/US2023/063997:n "EPO-reseptoriagonistit ja antagonistit" keksijät.

Lähteet: